艾地苯醌对老年稳定性冠心病患者认知功能障碍的改善作用

陈 啸，丁兆生，李 佟，张嘉玮

(江苏省荣军医院心肺康复科，江苏 无锡 214000)

认知功能主要由执行能力、命名、注意、语言、抽象、回忆、定向等多方面的认知因子组成，认知功能障碍可以是轻度，也可以是重度，痴呆是最严重的临床表现[1-2]。国内外大量研究表明，冠心病患者普遍存在的心脏射血分数减退会明显影响脑部血供和代谢，进而出现不同程度的认知功能障碍，而且认知功能障碍会明显增加冠心病患者再住院率和死亡率[3-4]，因此，积极地改善冠心病患者的脑部血供和代谢就显得意义重大，近年来发现一种线粒体靶向药物艾地苯醌，艾地苯醌是目前唯一能够穿过血-脑屏障对脑神经代谢起到保护作用的线粒体靶向药物[5]。为此，本研究评估了艾地苯醌以及常规治疗药物对稳定性冠心病患者认知功能的改善效果，并进行比较，现具体报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年及2019年两年间，在江苏省荣军医院住院及门诊就诊的老年稳定性冠心病患者中，选取64例合并有不同程度认知功能障碍的患者作为研究对象，依靠中心随机分配系统，通过随机化、单盲、平行对照的方法，将64例患者分成艾地苯醌药物治疗组(简称药物组)与对照组，每组32例。

1.2 纳入及排除标准入组标准：符合2018版中国冠心病诊断与治疗指南中的诊断标准[6]；符合MoCA认知功能障碍的评定标准；病情相对稳定；纽约心功能(NYHA)Ⅰ～Ⅱ级；年龄≥60岁；最低文化水平达小学；了解研究内容并自愿参加。排除标准：入组前半年内没有发生过急性心肌梗塞、心脏瓣膜病；入组前半年内没有发生过急性脑卒中，包括确诊痴呆在内的慢性神经系统疾病；重症精神障碍及正在服用可引起认知功能损伤的精神类药物；物质成瘾依赖；慢性肝肾疾病及恶性肿瘤；预期寿命小于1年的非心血管系统疾病。本研究已经经过本院伦理委员会批准。

1.3 评价方法使用由王炜等人翻译的北京版MoCA量表[7]，该量表能够对认知功能情况进行快速筛查，包含视空间与执行能力、命名、注意力、语言、抽象、回忆、定向这几方面的能力，满分为30分。评分还受到文化水平的影响，当受教育年数≤12年，最终评分加1分。认知功能障碍的评分标准规定<26分。使用HAMA[8]评估焦虑情况，该量表可以总评分对焦虑严重程度进行评估，评分标准规定：>29分为严重焦虑；>21分为明显焦虑；>14分为肯定有焦虑。使用HAMD[9]评估抑郁情况，该量表可以总评分对抑郁严重程度进行评估，>35分为严重抑郁；>20分为轻中度抑郁；≤8分为无抑郁症状。MoCA、HAMA、HAMD都由高年资精神科主治医师进行评估。评估均选取安静时段进行，HAMA、HAMD由两名精神科主治医师独立进行评分，最后取平均值。心肺功能评估采用席勒公司生产的席勒牌心肺运动测试仪完成心肺运动负荷试验(cardiopulmonary exercise load test，CPET)，测定峰值摄氧量及有氧阈指标。

1.4 治疗方法两组患者均接受常规治疗，主要遵循目前我国和欧美国家稳定性冠心病的相关诊治指南的相关要求[10]：注意休息、减肥、戒烟、低盐低脂饮食，完善降压、降脂、降糖治疗，按照各自需要完善药物治疗，包括改善预后和改善缺血的药物治疗。改善预后的药物包括：阿司匹林或氯吡格雷、他汀类、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)、β受体阻滞剂；改善心绞痛的药物包括：β受体阻滞剂、钙通道阻断剂(CCB)、硝酸酯、伊伐布雷定、改善心肌代谢的药物[11]。药物组患者入组后在常规治疗基础上，给予艾地苯醌片(深圳海王药业有限公司)30 mg/片，每日3次，每次1片，目前的生物学研究显示，艾地苯醌服用3个月能对神经功能起到一定改善作用[5]，因此，本研究选择连续服用此药4个月。

1.5 随访入组后测量两组患者在基线状态下的MoCA评分、HAMA评分、HAMD评分及心肺功能，并进行比较，干预4个月后再次进行测量并比较。

1.6 统计学方法将收集到的数据，全部制成Excel文件，并将Excel文件数据录入SPSS 22.0软件进行分析。计数资料以率(%)来表示，计量资料以“均数±标准差”来表示。两组患者的一般资料中，计数和计量数据比较分别运用卡方检验和t检验方法。两组患者MoCA评分、HAMA评分、HAMD评分、NHYA分级数、最大摄氧量比较采用t检验方法。认为P<0.05时，表示存在统计学差异。

2 结果

2.1 两组患者一般资料基线状态比较两组患者在年龄、性别、婚姻、收入、教育、心肺功能、病程、合并症、负性情绪方面的差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 药物组与对照组患者一般资料基线状态比较

2.2 两组患者治疗前后MoCA评分比较两组患者治疗前，基线水平MoCA各方面评分比较，均无统计学差异存在(P>0.05)。药物组患者给予艾地苯醌治疗4个月后，MoCA各方面评分均有所增加，延迟回忆和总分值方面显著增加(P<0.05)，与对照组相比，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组患者在此时间段内，MoCA各方面评分差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者干预前后MoCA评分比较

2.3 两组患者干预前后心功能及情绪状态比较治疗前后，两组患者间心肺功能比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。药物组患者给予艾地苯醌治疗4个月后，HAMA及HAMD评分均显著降低(P<0.05)，与对照组相比，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者干预前后心功能及情绪状态比较

2.4 安全性及合并症评价两组患者在干预前后病情处于稳定状态，未有急性冠脉综合症事件发生，心功肺能无恶化，均较平稳，常规药物治疗方案均没有改变，也没有出现新的合并症。药物组患者没有发生过敏反应、皮疹、恶心、食欲不振、腹泻、兴奋、失眠及头晕等艾地苯醌可能出现的药物不良反应，所有治疗组患者均能耐受艾地苯醌治疗。

3 讨论

近年来，大量研究显示，冠心病患者更容易发生认知功能损伤，由此还会明显增加死亡风险[12]。目前的研究还无法明确具体的病理生理学发病机制，但相关资料显示，可能与以下几方面作用有关。(1)冠心病患者的心脏血流障碍会影响大脑的血供，加速脑小血管病变，进而影响血脑屏障功能，显著增加脑组织中β样淀粉样蛋白沉积[13-14]。(2)动脉粥样硬化引起内皮功能紊乱，加速认知功能损伤，明显增加阿尔兹海默病和血管性痴呆的风险[15-16]。(3)冠心病患者的血小板往往处于高度激活状态，因此更容易受到血小板的影响而使认知功能损伤加速[17-18]。(4)胆固醇-25-羟化酶介导的慢性炎症不仅是冠心病发生的一个重要环节，而且也与认知功能障碍的发病密切相关[19]。

经过多年努力，临床上已经常规使用胆碱酯酶抑制剂来改善认知功能，随着认知功能障碍生物代谢机制研究的不断推进，通过抗氧化保护线粒体功能来保护认知功能的脑代谢激活剂越来越受到重视，艾地苯醌就是这样一种新型药物，具有极强的抗氧化能力[20]。而且目前全球上市的线粒体靶向药物中，只有艾地苯醌能够穿透血脑屏障来保护神经和脑代谢[21]。人体内发现的内源性抗氧化剂只有辅酶Q10，艾地苯醌就是一种以辅酶Q10为基础的抗氧化剂，能够使氧化应激反应减弱，清除活性氧自由基。本研究发现，药物组患者在口服4个月艾地苯醌后，MoCA各方面评分均有所增加，总分和延迟回忆的分值显著提高，差异有统计学意义(P均<0.05)，这与TORJESEN等人[20]的研究结果相似，进一步证明艾地苯醌能够对冠心病患者的认知功能起到保护作用。目前普遍认为认知功能与焦虑抑郁情绪密切相关[21]，本研究还发现，患者负性情绪显著改善，HAMA和HAMD评分显著降低(P均<0.05)，也进一步验证了艾迪苯醌还能够通过改善焦虑和抑郁情绪来保护认知功能[22]。

分析艾地苯醌对认知功能可能的作用机制：在服药后，药物快速吸收穿透血脑屏障，使脑组织血药浓度接近血浆，激活脑组织线粒体的呼吸活性，改善大脑能量代谢，提高脑组织葡萄糖的利用率，生成更多ATP，修复脑组织损伤进而对认知功能起到保护作用。艾地苯醌另外还具有抗血小板聚集以及抗动脉粥样硬化的作用，从多方面改善认知功能。

因此，在诊治冠心病患者时，要积极关注患者的认知功能情况，统计学资料显示艾地苯醌不良反应的发生率达到3%左右，对于合并认知功能障碍的患者，可以积极给予艾地苯醌口服。但本研究样本量较少、随访时间短，无法证实认知功能改善程度与药物使用剂量和时长的相关性。今后的研究需要增加样本量和延迟随访时间，以更深层次地验证艾地苯醌为改善冠心病患者认知功能损伤的更佳选择。