培门冬酶治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的Meta分析

孙 园，娄真帅

(皖南医学院第一附属医院弋矶山医院1.妇产科；2.急诊内科，安徽 芜湖 241000)

结外自然杀伤(Natural kill，NK)/T 细胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTL)是以结外受累为特征，表现为弥漫性、多态性和非典性淋巴样浸润的一种与EB病毒感染有关的非霍奇金淋巴瘤，其恶性细胞以血管中心性和血管破坏性为生长模式，具有侵袭性的临床行为[1-2]。ENKTL早期表现为鼻塞、流脓血涕，晚期出现硬腭溃烂、穿孔、鼻中隔坏死等症状，常伴恶臭，其中30%～40%的患者伴发热、盗汗、体重下降等[3-4]。

临床应用中，传统的CHOP(C：环磷酰胺，H：阿霉素，O：长春新碱，P：强的松)方案很难对其产生良好的疗效。既往研究表明，左旋门冬酰胺酶对其临床预后有较好的效果[5-7]。近年来，许多研究探索培门冬酰胺酶对比左旋门冬酰胺酶治疗结外NK/T细胞淋巴瘤疗效，但研究指标不一，研究质量不齐，且多为小样本单中心研究，缺乏大样本多中心的临床实验，难系统评价两种药物在结外NK/T细胞淋巴瘤上的具体疗效和安全性的优劣，不能给临床结外NK/T细胞淋巴瘤的治疗提供有力的循证医学证据。因此，本研究通过收集培门冬酰胺酶对比左旋门冬酰胺酶治疗结外NK/T细胞淋巴瘤疗效的相关研究并进行Meta分析，以系统评价其疗效与安全性，为临床治疗提供相关循证医学证据。

1 文献检索

1.1 文献检索策略计算机检索包括PubMed、Willy online library、EMBASE、Cochrane Library、中国知网、维普和万方等数据库从建库至2019年11月10日的所有文献。中文检索词包括“培门冬酰胺酶、左旋门冬酰胺酶、结外NK/T细胞淋巴瘤、随机对照实验”等，分别组合并作为主题词和关键词进行检索。英文检索词包括：“pegaspargase、Pegylated L-asparaginase、L-asparaginase、extranodal NK/T-cell lymphoma、ENKL、RCT”等分别组合做主题词和自由词进行检索。同时手工检索专业学术会议文献及其他可能相关研究资料。由两名研究员独立完成文献的检索、筛选、纳入并提取相关研究资料，如意见不同，则商讨或交由第三者裁定，资料缺乏的研究尽量与原作者联系并补充。以PubMed为例，具体检索式如下：

#1 pegaspargase

#2 Pegylated L-asparaginase

#3 L-asparaginase

#4 #2 OR #3

#5 extranodal NK/T-cell lymphoma

#6 ENKL

#7 #5 OR #6

1.2 文献检索步骤按照检索标准分别由两名评价员进行检索筛选，获得相关研究文献451篇，经过层层筛选后，最终保留11个研究，共例656患者。其中培门冬酰胺酶治疗组共319例，左旋门冬酰胺酶治疗组337例，文献检索及筛选流程图见图1。

图1 文献检索及筛选流程图

1.3 纳入标准、排除标准及观察指标纳入标准：(1)文献研究类型为RCT或CCT，无论是否采用分配隐藏或盲法。文献语种限中、英文；(2)患者病理活检和免疫组化分型明确为结外NK/T细胞淋巴瘤患者；(3)患者无化疗禁忌、体力ECOG评估分值<3分；(4)不合并严重脏器功能不全者、肿瘤侵犯脑部者及罹患精神疾病难以配合者；(5)观察组为包含培门冬酰胺酶在内的联合方案治疗，对照组为包含左旋门冬酰胺酶在内的联合方案治疗，两组其他治疗措施基本一致。排除标准：(1)同一样本数据重复发表研究；(2)采用其他评价指标，数据不完整、数据有误的文献，联系原文作者也不能获得有效数据者；(3)基线不可比或未说明基线可比的文献，设计方法不准确、可靠性低的文献；(4)个案报道及综述类文章；(5)原始文献试验设计无对照和统计方法。观察指标：(1)缓解率(包括完全缓解、部分缓解及位于两者之间的状态)；(2)治疗中不良反应发生率(胃肠道反应，白细胞减少症，血小板降低，肝功能损害、高血糖等)。

1.4 文献质量评价由两名研究员(孙园、娄真帅)独立按照Cochrane 5.3版推荐的文献评价标准评价纳入文献的质量(从随机方法，分配隐藏，盲法，数据完整性，选择性报告结果，其他偏倚方面进行评价)，研究员意见不一致处则商讨决定。

1.5 统计学处理采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行数据处理。二分类变量用优势比(OR)表示其效应量，连续性变量采用均数差(MD)表示其效应量，各效应尺度指标均计算95%可信区间(95%CI)，异质性采用Cochrane Q检验(检验水准为P=0.1)进行检验，同时结合I2判断异质性大小(I2<50%且P>0.1时判断为无异质性)，若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的水准设为P=0.1。用倒漏斗图分析潜在的发表偏倚。对不同结局指标采用不同效应模型进行检验，观察各结局指标结果是否稳定以评估敏感性。

2 结果

2.1 纳入研究的一般情况与方法学质量评价

2.1.1 纳入研究的一般情况 11项研究提到了总有效率(包括完全缓解、部分缓解及位于两者之间的状态)和治疗中不良反应(胃肠道反应、高血糖、肝脏损害、变态反应等)的发生率。采用国际淋巴瘤工作组制定的非霍奇金淋巴瘤治疗反应标准进行判定。毒副反应评价采用WHO抗肿瘤药物毒副反应分度标准，纳入研究的一般情况见表1。

表1 纳入文献的一般资料

2.1.2 方法学质量评价 8篇研究均提到随机分组，3个研究[10-11,13]未提到随机分组，各个研究均未提及分配隐藏，所有研究均采用单盲，所有纳入文献数据完整，研究病例均完成试验疗程，未报告退出及失访。两组患者在基本资料方面可比(P>0.05)。所采用的11个研究结局指标存在一定的变异，但相似性、整体依从性尚可，组间基线可比(P>0.05)，所有纳入研究的质量均评为B级。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总有效率 共11篇文章描述了总有效率，两组分别319/337人，各研究间异质性为零(I2=0%，P=0.78)，采取固定效应模型分析。结果显示，培门冬酰胺酶组总有效率更高，差异有统计学意义(OR=2.02，95%CI:1.36～2.98，P<0.01)，见图2。

图2 总有效率比较

2.2.2 消化道反应 共9篇文章描述了消化道反应，包括恶心、呕吐、腹泻等，两组分别268/261人，各研究间异质性较小(I2=21%，P=0.26)，采取固定效应模型分析。结果显示，培门冬酰胺酶组消化道反应更低，差异有统计学意义(OR=0.26，95%CI:0.17～0.40，P<0.01)，见图3。

图3 消化道反应发生率比较

2.2.3 粒细胞(或白细胞)降低 共10篇文章描述了白细胞、粒细胞下降，两组分别281/295人，各研究间无异质性(I2=0%，P=0.63)，采取固定效应模型分析。结果显示，培门冬酰胺酶组出现粒细胞下降的反应更少，差异有统计学意义(OR=0.21，95%CI:0.13～0.34，P<0.01)，见图4。

图4 粒细胞、白细胞下降发生率比较

2.2.4 血小板降低 共9篇文章描述了血小板下降，两组分别251/265人，各研究间无异质性(I2=0%，P=0.69)，采取固定效应模型分析。结果显示，两组差异无统计学意义(OR=0.67，95%CI:0.41～1.08，P=0.10)，见图5。

图5 血小板降低发生率比较

2.2.5 肝脏损害 共8篇文章描述了肝脏损害，两组分别255/252人，各研究间无异质性(I2=0%，P=0.85)，采取固定效应模型分析。结果显示，两组差异无统计学意义(OR=0.86，95%CI:0.53～1.38，P=0.53)，见图6。

图6 肝脏损害发生率比较

2.2.6 血糖升高 共8篇文章描述了血糖升高，两组分别251/271人，各研究间异质性较小(I2=17%，P=0.29)，采取固定效应模型分析。结果显示，两组差异有统计学意义(OR=0.28，95%CI:0.15～0.53，P<0.01)，见图7。

图7 血糖升高发生率比较

2.2.7 变态反应 共10篇文章描述了变态反应的发生，两组分别306/303人，各研究间无异质性(I2=0%，P=0.95)，采取固定效应模型分析。结果显示，两组差异有统计学意义(OR=0.07，95%CI:0.04～0.12，P<0.01)，见图8。

图8 变态反应发生率比较

2.2.8 凝血功能异常 共3篇文章描述了凝血异常的发生，两组分别51/70人，各研究间无异质性(I2=0%，P=0.52)，采取固定效应模型分析。结果显示，两组差异无统计学意义(OR=0.39，95%CI:0.07～2.07，P=0.27)，见图9。

图9 凝血异常发生率比较

2.2.9 胰腺炎发生 共2篇文章描述了胰腺炎的发生，两组分别63/69人，各研究间无异质性(I2=0%，P=0.36)，采取固定效应模型分析。结果显示，两组差异有统计学意义(OR=0.15，95%CI:0.03～0.87，P=0.03)，见图10。

图10 胰腺炎发生率比较

2.3 发表偏倚及敏感性分析识别发表偏倚常采用绘制漏斗图进行检验，对漏斗图的分析，发现各研究指标的漏斗图左右对称程度不一，提示可能存在偏倚，由于结局指标中的凝血障碍和胰腺炎纳入研究较少，不足以发现漏斗图是否存在不对称，故未进行发表偏倚分析。详见图11。在数据分析阶段，针对不同的结局指标，采用不同效应模型进行检验后，发现分析前后结果基本一致，提示结果相对稳定可靠。

图11 有效率漏斗图

3 讨论

结外NK/T细胞淋巴瘤是一种临床罕见病，由于其发病率低，治疗周期长，故一直缺乏大样本及多中心的临床试验，因此也缺乏循证医学上的最佳治疗方案[1-2]。有研究[15]表明，包括单纯放疗，序惯化疗和同步化疗都有一定疗效，但其疗效不一且样本量较小，故不足以成为治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的标准方法。该疾病局限期、晚期及复发难治期的治疗方案不同，考虑其对放疗敏感且治疗后远处转移率较高，故在局限期多采用放化疗联合的治疗模式，而晚期则多进行全身化疗[16]。

既往研究表明，包括L-ASP在内的化疗方案对结外NK/T细胞淋巴瘤具有良好效果，能显著提高患者的临床缓解率和生存率[17]，并作为临床一线药物使用。L-ASP能够分解血中左旋门冬酰胺，使需要门冬酰胺的肿瘤细胞呈营养缺乏状态，以发挥抗肿瘤效果。虽然以L-ASP为基础的化疗方案已作为治疗ENKTL的一线化疗方案(如SMILE方案、GELOX方案等)[18]，但其在临床应用中却表现出一系列不良反应，特别是过敏反应，发生率达到41%。在成年患者中，其导致胰腺炎的发生率亦居高不下，长周期用药也给临床应用带来了诸多困扰。针对左旋门冬酰胺酶药物的诸多不足，在晚期及难治期的ENKTL患者中，已经有大量研究将培门冬酶用于其替代治疗[20-21]。培门冬酶是一种新型门冬酰胺酶制剂，为聚乙二醇与天冬酰胺酶缀合产物。相比于L-ASP，培门冬酶具有更低的免疫原性和更长的循环半衰期。其半衰期延长至7d左右，给药时间间隔增加到14d，而毒性与L-ASP相当[19]，故被广泛应用于ENKTL的治疗[20-21]。近年来，已有研究阐述了DDGP(顺铂，地塞米松，吉西他滨和培门冬酰胺酶)方案在新诊断的ENKTL中的应用价值[15,22]，发现DDGP方案是一种高效安全的治疗方案，与SMILE(地塞米松，甲氨蝶呤，异环磷酰胺，L-天冬酰胺酶，依托泊苷)方案相比，表现出了更好的临床效果和耐受性。但由于ENKTL预后较差，且无特效疗法，故其靶向治疗、细胞免疫治疗和基因治疗仍具有开拓意义。

本研究通过Meta分析系统评价了培门冬酰胺酶对比左旋门冬酰胺酶治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的效果和安全性，发现培门冬酰胺酶总有效率更高、其消化道反应、粒细胞白细胞降低、血糖升高、变态反应和胰腺炎发生等不良反应发生率更低，差异有统计学意义，在血小板降低、肝脏损伤、凝血异常方面，两组差异无统计学意义。虽然总体上得出结论：培门冬酰胺酶对比左旋门冬酰胺酶治疗结外NKT细胞淋巴瘤的有效率更高，不良反应更少，但此研究仍存在局限性：(1)纳入研究多为国内研究，未对灰色文献进行检索，可能存在发表偏倚；(2)纳入文献质量较低，部分研究具体随机方法不明，分配隐匿、具体盲法及失访退出情况未详细说明，可能存在选择性偏倚；(3)本文纳入的11篇RCT/CCT仍相对较少，可能导致Meta分析检验效能不足，故代表性不强，限制了系统评价结果的推广。

综上所述，培门冬酰胺酶对比左旋门冬酰胺酶治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的效果更好，有效率更高，不良反应更少。但本系统评价因纳入研究的质量欠佳和数量局限，其结论的可信度可能会受到影响，因此，仍需大样本、多中心、设计更严格的随机对照试验加以验证，其结论仅供参考。