一例腺性膀胱炎癌变患者血清CEA、CA19-9水平变化及其意义分析

张凤卿，杨世强，马洪顺

(1.天津医科大学一中心临床学院 泌尿外科，天津 300192；2.天津市第一中心医院 泌尿外科，天津 300192)

腺性膀胱炎，是膀胱尿路上皮化生性和(或)增殖性病变，过去被认为是一种少见病，但随着腔内技术的发展和临床医生认识的提高，其发现率逐渐提高。腺性膀胱炎通常被认为是一种良性增生性病变，但具有潜在恶性变潜能。关于腺性膀胱炎恶性变的病例报道较少。膀胱癌的诊断，主要依靠超声、放射影像、膀胱镜、尿液细胞学等方法，但不依靠肿瘤标志物。尽管美国FDA已批准将BATstat、BTAtrak等尿膀胱肿瘤标志物用于膀胱肿瘤的检测，但其普及程度不高，且研究迄今未发现理想的血清学膀胱肿瘤标志物。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是细胞表面的一种复合型糖蛋白，常被应用于肿瘤诊断和随访。糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)是一种与血型相关的细胞表面抗原，通常用于胃肠道肿瘤、胰腺癌、甲状腺乳头状癌和子宫内膜腺癌的诊断与预后评估。近年来国外研究在膀胱癌患者的诊治过程中，发现该两项标志物对于判断膀胱肿瘤侵袭程度和恶性程度等有一定的帮助。本文报告了一例天津医科大学一中心临床学院东院区曾收治的腺性膀胱炎并恶性改变，最终死亡的患者，对该患者病程中血清肿瘤标志物CEA和CA19-9数值的变化进行整理，并加以分析。

1 病例资料

患者女性，55岁，于2014年10月，以“尿频尿急尿痛伴低热2个月”就诊于天津医科大学一中心临床学院。门诊抗感染治疗不能完全缓解症状，膀胱镜提示“膀胱息肉，局部轻度不典型增生”，膀胱镜活检病理“膀胱息肉，黏膜上皮增生，局部轻度不典型增生，乳头状增生，Brunn巢形成伴慢性炎症，多次深切发现局部有向低恶性潜能尿路上皮乳头状肿瘤发展倾向”。住院检查超声“膀胱壁(左前壁)局部增厚”，盆腔CT“膀胱左前壁占位性病变”，血清CEA升高达5.72 μg·L-1，血清CA19-9升高达136.93 U·mL-1，尿培养“铜绿假单胞菌、大肠埃希菌ESBL阳性和肠球菌”。抗感染治疗后，行经尿道膀胱肿瘤电切术，术中发现“膀胱内小梁小室形成，黏膜充血，膀胱左前壁4.5 cm×4 cm×1.5 cm绒毛滤泡样肿物，广基底，深及基底，表面无出血，呈绒毛样。膀胱未见结石、血块、异物，双侧输尿管开口正常、正常喷尿”。术后病理提示“腺性膀胱炎”，应用“50 g·L-1葡萄糖30 mL、吡柔比星30 mg”膀胱灌注化疗(1周1次，共8次，后改为4周1次，共10次)。

患者术后第2个月随访：超声“膀胱壁局部增厚”，盆腔CT“膀胱左前壁增厚并见椭圆形密度略低影”，血清CEA升高达28.49 μg·L-1，血清CA19-9升高达143.63 U·mL-1，尿常规“白细胞3+，红细胞3+”，尿培养肠球菌。给予维持前述吡柔比星膀胱灌注化疗并密切随访。

术后第5个月：超声“膀胱右前壁实性肿块，大小6.2 cm×5.0 cm×4.8 cm，周边不光滑，与膀胱壁界限不清，另可见散在等号样强回声，其内见点线状血流信号”，尿常规“潜血3+，蛋白2+，亚硝酸盐阳性，白细胞2+”，尿培养“大肠埃希菌”。行第二次电切手术。术中“膀胱右侧壁及前壁可见一大小6.5 cm×7.0 cm×3.0 cm肿物，宽基底，绒毛样，表面大量黏液性物质附着无出血”，术后病理亦提示“膀胱低分化癌”。继续应用前述吡柔比星方案灌注化疗。

第二次电切术后第2个月：查体发现耻区耻骨上三指处可触及胀大的膀胱，超声“膀胱实性肿物(与周围组织界限不清)”，盆腔CT和强化CT“膀胱占位性病变”，血清CEA升高达24.24 μg·L-1，血清CA19-9升高达81.27 U·mL-1，尿常规“潜血3+，白细胞+，亚硝酸盐阳性”，尿培养“大肠埃希菌”，便潜血检查阴性。给予膀胱癌根治术联合双侧输尿管皮肤造口术。术中可触及一直径10 cm圆形膀胱内质硬肿块，膀胱壁与腹膜、盆壁组织粘连明显，降结肠、乙状结肠下段与腹膜组织粘连，降结肠与乙状结肠下段粘连，遂行肠切除肠吻合。病理提示“乙状结肠黏液腺癌，浸及浆膜及膀胱”。区域淋巴结右髂血管0/2，肠周淋巴结1/15，降结肠切端阴性，输尿管切端阴性。免疫组化：CDX-2(+)，CEA(+)，vimentin(-)，CD-10(-)。患者术后恢复良好，在天津医科大学一中心临床学院东院区接受随访观察。

根治术16个月之后，由于外院盆腔CT检查发现盆腔占位病灶，患者先后接受了放疗和铂类化疗，并失访1 a。根治术后34个月，患者因放化疗导致贫血，在天津医科大学一中心临床学院东院区行输血治疗，并停止放化疗。根治术后39个月，腹部及盆腔CT“盆腔占位并病变，腹水，右侧腰大肌旁软组织密度影”。根治术后43个月，患者因膀胱癌晚期器官衰竭死亡。

患者的治疗过程中，血清肿瘤标志物系列(CEA、CA19-9、CA12-5、AFP、CA15-3)中，仅CEA、CA19-9出现明显变化。(1)该患者血清CEA、CA19-9在由腺性膀胱炎向腺癌转化过程中，呈持续高表达状态。(2)经尿道电切手术不能明显降低血清CEA和CA19-9水平，根治手术后可不同程度地降低。(3)根治手术后，血清CEA水平可显著减低并呈持续性维持在较低水平，直至肿瘤进展转移。血清CA19-9水平在根治术后可显著降低，但仍明显高于正常值。(4)当肿瘤进展转移后，血清CEA、CA19-9水平明显提高。见表1。

表1 不同时间段CEA、CA19-9的变化

2 讨论

腺性膀胱炎，自1887年被Von limbeck首次描述至今，经历了百年时间。过去其被认为是一种少见病，但随着腔内技术的发展和临床医生认识的提高，发现率逐渐提高。Wiener等[1]根据膀胱镜检查结果，将其分为慢性炎症型、黏膜无显著改变型、乳头状瘤样型、滤泡样或绒毛样水肿型。其中前两种被认为是低危形态，鲜有报道癌变出现，后两种被认为是高危形态，临床报道的癌变病例，主要为该两种形态。

当下，腺性膀胱炎是否为癌前期病变仍存争议。文献报道，当抗感染治疗或解除泌尿道梗阻后，腺性膀胱炎可自愈，为可逆性病程[2]，但也有迁延不愈、反复发作者，膀胱病损进行性增大，行膀胱部分切除术，或累及输尿管开口，导致患肾积水，行输尿管再植、膀胱切除尿流改道手术的报道[3-5]。当腺性膀胱炎患者膀胱内出现腺瘤样增生时，需高度怀疑恶变[6-7]。Gordetsky等[8]研究发现，肠化生型腺性膀胱炎具有转化为膀胱腺癌的风险。

CEA和CA19-9是临床常用肿瘤标志物。CEA是细胞表面的一种复合型糖蛋白，最初是在胚胎发育过程中产生的，其在多种类型腺癌中存在过度表达，包括结直肠、卵巢、肺等。血清CEA被广泛应用于肿瘤的诊断和随访。CA19-9是一种与血型相关的细胞表面抗原，实质是一种唾液酸酸化的Lewis-A抗原，同时也是一种与肿瘤有关的糖蛋白抗原，常用于胃肠道肿瘤、胰腺癌、甲状腺乳头状癌和子宫内膜腺癌的诊断与预后评估。

文献报道，血清CEA、CA19-9不能用于膀胱肿瘤的诊断，但该两项指标的升高，可用来判断膀胱肿瘤是否侵袭和其恶性程度[9-11]。Wang等[12]在对142例膀胱癌患者的研究中发现：肌层浸润性膀胱癌患者，血清CA19-9水平高于表浅型患者，且与肿瘤分期存在一定相关性，但与肿瘤分级无关，血清CA19-9水平升高(>46.68 U·mL-1)的患者，5 a生存率明显较血清CA19-9水平低(15.86 U·mL-1)的患者低，提示血清CA19-9可作为膀胱肿瘤预后的重要预测因子。Ohyama等[13]研究发现，血清CA19-9水平与膀胱肿瘤转移有一定相关性。Ahmadi等[14]和Reis等[15]亦发现，对于浸润性膀胱癌患者，治疗前血清CA19-9和CEA水平升高是两个独立预测因子，均提示预后不佳，整体生存期小于3 a，而血清CA19-9的升高同时还提示患者术后无瘤生存期小于3 a。

文献指出，患者在接受化疗期间，当血清CEA出现升高时，往往意味着出现膀胱肿瘤的复发，而当化疗有效时，患者血清CEA水平可降低至正常水平，因此血清CEA水平的变化可用于观察膀胱肿瘤患者化疗的效果[10,16]。Yaegashi等[17]和Yang等[18]的观察发现，高水平表达的CA19-9，也可作为膀胱癌患者对化疗敏感程度的观察指标，并对判断患者预后有所帮助，可作为判断预后的标志物，但CA12-5与肿瘤预后无关联性。Margel等[19]曾提出一个基于主成分分析值(principal component analysis，PCA)的公式：PCA=0.508×A+0.596×B+0.664×C+0.697×D+(-0.567×E)+0.578×F+0.590×G。其中A代表CA125水平(U·mL-1)，B代表CEA水平(U·mL-1)，C代表CA19-9水平(U·mL-1)，D代表临床分期(原位癌CIS、cTa、cT1=1，cT2=2)，E代表是否存在原位癌(有=1，无=2)，F代表是否存在肾积水(有=1，无=2)，G代表TUR术后肿瘤的大小(≤3 cm=1，>3 cm=2)。

当PCA>18.53时，提示存在膀胱外浸润转移的可能。该公式预测阳性患者的准确率可达71%，预测阴性患者的准确率达81%，但与Ahmadi等[14]和Reis等[15]的研究结果不一致。因此该公式是否具有临床意义，有待进一步研究。

依靠病理学检查区别膀胱原发腺癌与结肠癌转移侵袭膀胱很困难，特异性标志物可排除前列腺腺癌，但鉴别膀胱腺癌与结直肠腺癌则很困难。通常临床判断腺癌是否为结肠来源，是通过CDX-2这一免疫组化项目，但文献报道指出该指标并不能用于鉴别结肠腺癌与膀胱腺癌，CDX-2在肠型腺性膀胱炎中也有表达[15,20]。Yang等[18]甚至推测膀胱腺癌组织分泌的CEA，使其具有向结肠侵袭的特点。本病例在发病初期即以膀胱原发病变就诊，发病早期盆腔CT等检查均未发现结肠异常，因此有理由相信，后期“乙状结肠黏液腺癌，浸及浆膜及膀胱”的病理学诊断是一个伪判断。

本文详细记录了一例患者由腺性膀胱炎转化为膀胱腺癌直至死亡的过程，对病程中血清CEA、CA19-9水平进行了记录和分析讨论。依据本例资料，推测CEA可预测肿瘤治疗的成功率，当癌变组织完全去除后，血清CEA水平显著减低，而CA19-9则提示患者整体预后，当CEA和CA19-9持续高表达，提示患者整体预后不佳。由于本文为单个案例报道，故结论可信度有待验证。