利妥昔单抗联合CHOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤的效果

张肇铱，赵琼

(河南科技大学第一附属医院 肿瘤科，河南 洛阳 471003)

非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin’s lymphoma，NHL)为临床常见恶性肿瘤，我国发病率较高，病变位置主要在淋巴器官，分为NK/T细胞、T细胞、B细胞3种类型，其中B细胞型占总数的70%～85%，且约95%的B细胞型NHL表达CD20[1]。现阶段，CHOP方案(泼尼松、长春新碱、多柔比星、环磷酰胺)为治疗NHL的一线方案，但长期缓解率<50%，且大量使用易损伤骨髓造血细胞，临床应用存在局限性[2]。利妥昔单抗是一种新型免疫制剂，可结合CD20抗原杀伤肿瘤细胞，目前在NHL治疗中得到广泛应用。本研究选取62例NHL患者，探讨利妥昔单抗联合CHOP方案的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年1月至2018年8月河南科技大学第一附属医院收治的62例NHL患者为研究对象，按随机数表法分为对照组与观察组，各31例。对照组：男20例，女11例；年龄39～77岁，平均(57.85±9.32)岁；Ann arbor分期Ⅰ～Ⅱ期8例，Ⅲ期17例，Ⅳ期6例；国际预后指数(international prognostic index，IPI)评分0～1分5例，2分11例，3分9例，4～5分6例。观察组：男19例，女12例；年龄40～77岁，平均(58.54±9.19)岁；Ann arbor分期Ⅰ～Ⅱ期7例，Ⅲ期18例，Ⅳ期6例；IPI评分0～1分6例，2分12例，3分8例，4～5分5例。两组年龄、性别、Ann arbor分期、IPI评分比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究经河南科技大学第一附属医院医学伦理委员会审核通过。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①签署知情同意书；②经病理诊断证实为NHL；③首次入院治疗。(2)排除标准：①伴有肝肾功能异常、化疗禁忌证、其他恶性肿瘤；②预计生存期<3个月；③卡氏评分<60分；④妊娠期或哺乳期妇女。

1.3 治疗方法对照组接受CHOP方案治疗：泼尼松(广东三才医药集团有限公司，国药准字H44023869)口服，每日100 mg，第1～5天；长春新碱(广东岭南制药有限公司，国药准字H20065857)静脉滴注，1.4 mg·m-2，第1天；多柔比星(汕头经济特区明治医药有限公司，国药准字H44024476)静脉滴注，50 mg·m-2，第1天；环磷酰胺(菏泽睿鹰制药集团有限公司，国药准字H20055196)静脉滴注，750 mg·m-2，第1天。21 d为1个疗程，持续用药6个疗程。观察组在对照组基础上接受利妥昔单抗(f.hoffmann-la roche limited，批准文号S20080045)治疗，在实施CHOP方案前1 d，将375 mg·m-2利妥昔单抗加入50 g·L-1葡萄糖溶液中，稀释至1 g·L-1，静脉滴注，初始速度≤50 mg·h-1，若无明显不适，提高滴速到100 mg·h-1。

1.4 观察指标

1.4.1疗效 治疗6个疗程后评估两组疗效。病变完全消失，至少维持28 d为完全缓解(complete response，CR)，病灶缩小>50%为部分缓解(partial response，PR)，病灶缩小≤50%或增大≤25%为稳定(stable disease，SD)，病灶增大>50%或有新病灶出现为进展(progressive disease，PD)[3]。将完全缓解和部分缓解计为总有效。

1.4.2血清学指标 分别于治疗前、治疗6个疗程后各抽取3 mL空腹静脉血，离心取上清液，以酶联免疫吸附法测定血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、胸腺嘧啶脱氧核苷激酶-1(thymidine kinase 1，TK-1)水平，以全自动生化分析仪(济南金浩峰技术有限公司，型号KHA-200)测定血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平。

1.4.3不良反应 观察治疗期间不良反应发生情况，包括恶心呕吐、肝功能受损、脱发、白细胞减少、血小板减少等。

1.4.4复发 随访1 a，统计复发率。

2 结果

2.1 疗效对照组CR 8例，PR 13例，SD 6例，PD 4例，总有效率为67.74%(21/31)。观察组CR 16例，PR 12例，SD 2例，PD 1例，总有效率为90.32%(28/31)。观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.769，P=0.029)。

2.2 血清VEGF、TK-1、LDH水平治疗前，两组血清VEGF、TK-1、LDH水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗6个疗程后，观察组血清VEGF、TK-1、LDH水平低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血清VEGF、TK-1、LDH水平比较

2.3 不良反应发生率和复发率观察组出现8例恶心呕吐、3例肝功能受损、5例脱发、17例白细胞减少、7例血小板减少。对照组出现9例恶心呕吐、2例肝功能受损、4例脱发、16例白细胞减少、6例血小板减少。两组恶心呕吐、肝功能受损、脱发、白细胞减少、血小板减少等不良反应发生率比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。随访1 a，两组各脱落1例，观察组复发2例，复发率为6.67(2/30)，对照组复发6例，复发率为20.00(6/30)，两组复发率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

NHL发病机制复杂，与艾滋病、器官移植、遗传性免疫缺陷导致的免疫功能异常有关，近年来发病率呈上升趋势，对患者生命安全造成极大威胁[4]。目前临床主要通过化疗治疗NHL，其中CHOP方案的应用较为成熟，疗效确切，但单独给予化疗药物治疗，加大剂量会增加不良反应发生风险，且会产生耐药性，影响治疗效果。临床研究证实，在NHL治疗中选择适宜配伍药物对提高缓解率具有积极意义[5]。

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合，诱导抗体、补体介导细胞毒作用，促进B细胞溶解，抑制其增殖，并加速其凋亡，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，且还能有效调节机体内环境，阻止肿瘤血管新生[6]。在CHOP方案基础上应用利妥昔单抗，能在保证机体正常细胞功能、生理状态的情况下消灭肿瘤细胞，发挥与化疗药物的协同作用，从而提升化疗效果。本研究发现，观察组治疗总有效率高于对照组，可见利妥昔单抗联合CHOP方案治疗NHL患者效果显著。研究发现，利妥昔单抗不会加剧化疗药物毒副作用[7]。本研究结果显示，两组随访1 a复发率、不良反应发生率无显著差异，提示利妥昔单抗联合CHOP方案治疗NHL患者，未增加不良反应发生率，且复发率低。VEGF属于血管生长因子，能促进血管生成，增强肿瘤细胞攻击力，在NHL肿瘤组织内具有较高表达水平；TK-1参与嘧啶合成，可调控细胞周期，其水平高低能反映细胞增殖情况。LDH属于糖降解酶，广泛分布于机体体液与各组织细胞中，NHL细胞增殖能力强大，侵袭周围组织时，会刺激正常组织大量释放LDH[8]。本研究结果显示，治疗6个疗程后，观察组血清VEGF、TK-1、LDH水平低于对照组，提示利妥昔单抗联合CHOP方案治疗NHL患者，可抑制肿瘤细胞增殖、新生血管形成。

综上可知，利妥昔单抗联合CHOP方案治疗NHL患者效果显著，可抑制肿瘤细胞增殖、新生血管形成，安全性高，复发率低。