食管鳞癌患者上消化道肿瘤家族史与其临床病理特征及预后的关系

范莹莹，侯志超，李强明，刘天阳，李向楠

(郑州大学第一附属医院 胸外科，河南 郑州 450052)

食管癌具有高侵袭性和高死亡率，是全球常见的恶性肿瘤之一，而我国是全球食管癌发病率和死亡率最高的国家[1]。我国食管癌病理类型主要为鳞癌。在我国北方食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)的流行地区，家谱调查证明了高危家庭的存在[2]。家族性ESCC的基因表达模式与散发性病例差异显著，且证实上消化道肿瘤(upper gastrointestinal cancer，UGIC)家族史阳性的ESCC患者存在潜在遗传[3-4]。目前认为遗传因素是食管癌重要的影响因素，但是遗传和ESCC的发生、发展、预后关系的研究较少。食管癌主要受基因和生活习惯的相互影响，在高危人群中进行全面的生活方式干预，则很有可能抑制食管癌的发生[5]。本研究针对在郑州大学第一附属医院就诊且行根治性手术治疗的ESCC患者，回顾性分析一级亲属UGIC家族史与ESCC患者临床病理特征和预后的关系，明确ESCC的遗传特点，并在校正混杂因素后，进一步比较家族史阳性ESCC患者死亡风险的影响因素，以指导ESCC的临床干预和预防。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入标准：(1)经病理组织学确诊为ESCC；(2)行根治性食管癌切除术；(3)有完整的一级亲属恶性肿瘤家族史相关信息。排除标准：(1)经病理组织学确诊为非鳞癌(腺癌、类癌及神经内分泌癌等)；(2)无随访资料；(3)术前接受新辅助化疗；(4)原位癌。UGIC家族史定义为患者的一级亲属中存在病理确诊的UGIC患者。共923例患者纳入研究，家族史阳性患者182例，家族史阴性患者741例，男570例，女353例，年龄为35～94岁，中位年龄为60岁。本研究通过郑州大学第一附属医院医学伦理委员会审批，患者或家属术前均签署手术知情同意书。

1.2 随访采用电话方式进行随访，了解患者的生存情况。 随访时间截至2019年11月20日。总生存时间(overall survival time，OS)定义为确诊日期到随访截止或肿瘤相关死亡的时间。随访时间为1～115个月，中位随访时间为39个月。

1.3 统计学分析采用 SPSS 22.0统计软件分析数据。计数资料采用双侧χ2检验，生存分析用Kaplan-Meier法并行Log-rank检验，多因素分析用Cox比例风险模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 UGIC家族史与ESCC患者临床病理特征的关系家族史阳性患者的肿瘤为T1期、中低分化高于家族史阴性患者，大体类型为溃疡型和髓质型者的比例低于家族史阴性患者，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 UGIC家族史与ESCC临床病理特征的关系[n(%)]

2.2 UGIC家族史与ESCC患者OS的关系UGIC家族史阳性患者的中位OS为59个月，UGIC家族史阴性患者的中位OS为68个月，差异无统计学意义(P=0.598)。将UGIC家族史阳性患者根据亲属类型进行细分，发现亲属仅含同胞的患者中位生存时间为31个月，低于其他患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 有、无UGIC家族史ESCC患者预后的单因素分析

2.3 UGIC家族史与ESCC患者预后影响因素的关系单因素分析发现家族史阳性患者的预后影响因素为年龄、大体分型、T分期、N分期、病理分期、亲属类型(均P<0.05)。家族史阴性患者的预后影响因素为年龄、T分期、N分期、肿瘤长度、淋巴结转移率、病理分期、大体类型(均P<0.05)。见表2。Cox比例风险模型分析显示，影响家族史阳性患者OS的独立因素为T分期、亲属类型(均P<0.05)。影响家族史阴性患者OS的独立因素为T分期、淋巴结转移率(均P<0.05)。见表3。

表3 有、无UGIC家族史ESCC患者预后的Cox比例风险模型

3 讨论

研究证实，ESCC的预后相关因素包括临床病理因素[6](肿瘤大小、分化程度、淋巴结转移、肿瘤分期、食管癌家族史)、生活方式[5](饮食习惯、吸烟、饮酒等)、年龄[7]、性别[8]、免疫能力[9]、炎症指标[10]等，但关于UGIC家族史与ESCC预后关系的报道较少且存在争议。Su等[3]、Hu等[4]、Zhou等[11]研究结果均显示特定基因型改变可增加UGIC家族史阳性ESCC患者的易感性，Ge等[12]研究表明磷酸酶和张力蛋白同源物基因降低UGIC家族史阳性患者的ESCC易感性。这些研究均提示遗传背景可能在UGIC家族史阳性ESCC的发展中起重要作用。但Dhillon等[13]、Tarleton等[14]研究表明癌症家族史与食管癌发病不相关。造成这种差异的原因(环境暴露、地理和文化因素等)应在未来的研究中进行分析讨论。Wen等[2]研究发现，UGIC家族史阳性ESCC患者的生存率更低，本研究结果与之相一致。

本研究中UGIC家族史阳性患者的OS与阴性者相差9个月，但无统计学差异。原因可能为生存数据离散程度较大，导致UGIC家族史阳性和阴性患者的数据交叉较多。本研究创新性地分析了UGIC家族史阳性和阴性ESCC患者的预后影响因素。Cox比例风险模型显示，影响UGIC家族史阴性患者OS的独立预后因素为T分期和淋巴结转移率，影响UGIC家族史阳性患者OS的独立预后因素为T分期和亲属类型。本研究发现，仅同胞既往患UGIC的ESCC患者预后较差。Chen等[15]关于食管癌家族史与ESCC关系的研究发现，一级亲属为同胞者患ESCC的风险较高。Bednar等[16]研究表明一级亲属中同胞的遗传易感性高于父母和子女。这种现象表明隐性或X连锁易感基因可能与ESCC的发生有关，或者同胞在生活中有更多相似的危险因素。此方面研究较少，需要进一步深入研究。

本研究表明，家族史阳性患者多为早期、中低分化，大体类型多为相对少见类型，与Wen等[2]、Jiang等[6]的研究结果一致。可能原因为家族史阳性患者相关体检意识更强，发现早期症状后即进行相关检查，有利于发现病变。研究表明，在高危人群中进行全面的生活方式干预可能抑制食管癌的发生[5]，但很多癌症家族史患者并无预防及相关体检意识[17]。故对家族史阳性者行相关医学知识教育，督促其定期行胃镜体检十分必要。

综上所述，有、无UGIC家族史的ESCC患者之间临床病理特征存在差异，且UGIC家族史与ESCC患者预后存在相关性，但其不是影响ESCC患者预后的独立因素。UGIC家族史阳性患者中，一级亲属仅为同胞的患者的OS低于其他家族史阳性患者。在以往研究的基础上进一步开展基于更大样本量以及分子机制的相关研究是必要的。