单纯性单脐动脉与不良妊娠结局的相关性研究

虞 欢 曹 丽 叶江枫 任芸芸 张庆英 刘 艳

胎儿正常脐带有两条脐动脉和一条脐静脉。单脐动脉(SUA)胎儿脐带只有一条脐动脉和一条脐静脉，SUA胎儿合并畸形和(或)染色体异常的概率高于正常脐带胎儿[1]。

胎儿单发SUA，不合并发育异常和(或)染色体异常,称为单纯性单脐动脉(iSUA)胎儿。以往的研究[1]认为，iSUA胎儿预后良好。国外一项meta分析[2]显示，iSUA与低出生体重儿和小于胎龄儿的出生率、围产儿死亡的发生率无显著相关性。Caldas等[3]针对iSUA胎儿的病例对照研究显示，iSUA组的孕产妇年龄、分娩孕周，以及分娩低出生体重儿、早产和死胎发生率，与正常脐带组相比无显著差异。近年来，有学者提出不同观点。2015年，Battarbee等[4]针对iSUA新生儿的病例对照研究显示，与正常脐带新生儿相比，iSUA新生儿出生体重降低，其孕产妇发生妊娠高血压综合征(PIH)、产下小于胎龄儿和早产儿的风险增加。2016年，一项meta分析[5]显示，与孕有或产下iSUA胎儿或新生儿的孕产妇相比，孕有或产下正常脐带胎儿或新生儿者妊娠期糖尿病(GDM)的患病率和产下小于胎龄儿发生率升高，围产儿死亡风险增加，但两组间PIH的发生风险和分娩孕周均无显著差异。

目前，国内针对iSUA的研究较少，多数产科医师对iSUA认知不足；国外的研究基本针对非亚裔人群，缺乏参考性。本研究通过探讨iSUA与妊娠不良结局的相关性，为国内iSUA孕产妇、胎儿和新生儿的围产期监护方案和预后提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2012年4月6日—2018年6月12日在复旦大学附属妇产科医院行产前检查并完成分娩的241例iSUA单胎妊娠孕产妇及其新生儿或胎儿的临床资料，纳入iSUA组；随机抽取本院病案库中同期完成分娩、不合并解剖结构畸形和染色体异常的482例正常脐带单胎妊娠孕产妇及其新生儿或胎儿的临床资料，纳入正常脐带组。产后肉眼检查新生儿脐带和胎盘，初步确诊新生儿为 SUA或正常脐带。纳入标准：在本院行完整产前检查(简称产检)并分娩，且产前超声筛查未发现胎儿畸形的孕产妇。排除标准：孕产妇合并心功能异常、哮喘、肝肾功能异常、严重贫血(血红蛋白<85 g/L)、孕妇与胎儿Rh血型不合；新生儿体格检查发现特殊容貌、心肺听诊异常，以及伴有腭裂、多指、无肛等畸形；SUA新生儿影像学检查(脊柱X线摄片、超声心动图、泌尿系超声)发现结构异常；羊水穿刺检查或新生儿染色体检查发现异常。

1.2 观察指标 比较iSUA组和正常脐带组孕产妇的一般资料、产科并发症、妊娠结局和新生儿疾病。①孕产妇一般资料，包括年龄、高龄孕产妇(≥35岁)数量、产前BMI、产前体重(入院待产期间最后一次称量体重；少数胎膜早破等不能直立称重者，用最后一次产检体重代替，称重日期距分娩日≤2周)、分娩孕周数；②产科并发症，包括PIH(妊娠高血压、子痫前期和子痫)、GDM、前置胎盘、帆状胎盘、球拍状胎盘、副胎盘、脐带过度扭转(脐带扭转周数>11周，由产后临床检查脐带确诊)； ③妊娠结局，包括胎儿宫内窘迫、胎儿宫内生长受限(FGR)、低出生体重儿、死胎(妊娠20周后胎儿在子宫内死亡或在分娩过程中死亡)、早产、巨大儿、新生儿出生体重、新生儿出生后1和5 min Apgar评分；④新生儿疾病和并发症，包括黄疸、高胆红素血症、呼吸窘迫综合征、窒息、低血糖、贫血、红细胞增多症、血小板减少症。

1.3 影响孕妇妊娠结局的相关因素 胎儿发生FGR、低出生体重的混杂因素[1]包括孕产妇高龄、妊娠期间高血压、前置胎盘、帆状胎盘[6]、球拍状胎盘、脐带过度扭转。影响新生儿出生体重[7]的混杂因素除前述几项外，还包括孕产妇身高、产前BMI、妊娠期间糖尿病、分娩孕周、新生儿性别。分娩巨大儿的混杂因素包括孕产妇身高、产前BMI、妊娠期间糖尿病。分娩孕周数、早产的混杂因素[1]包括孕产妇高龄、采用体外受精胚胎移植术(IVF-ET)受孕、妊娠期间高血压、妊娠期间糖尿病、前置胎盘、胎膜早破。孕产妇发生GDM的混杂因素包括孕产妇高龄[8]。新生儿高胆红素血症的混杂因素包括孕产妇高龄、妊娠期间高血压、妊娠期间糖尿病、新生儿ABO溶血病[9]。妊娠期间高血压定义为PIH、慢性高血压、慢性高血压并发子痫前期。妊娠期间糖尿病定义为GDM和糖尿病合并妊娠(PGDM)。

2 结 果

2.1 产前筛查结果 产前超声检查共筛查出763例孕有SUA胎儿的孕产妇，其中73例为多胎妊娠，293例为单胎妊娠合并胎儿解剖结构畸形和(或)染色体异常。有153例筛查出的iSUA单胎妊娠孕产妇失访，另有3例iSUA单胎妊娠孕产妇因社会因素引产，余241例iSUA单胎妊娠孕产妇顺利分娩，有15例孕产妇的受孕方式为IVF-ET。纳入的241例iSUA孕产妇和482例正常脐带孕产妇分别有56例和24例完成羊水穿刺，其胎儿染色体检查均未见异常。

2.2 两组孕产妇一般资料和产科并发症的比较 与正常脐带组孕产妇相比，iSUA组孕产妇年龄显著较大(t=-4.686，P<0.01),高龄孕妇比例、受孕方式为IVF-ET者比例较高(χ2=17.174、18.270，P值均<0.01)，GDM的发生率较高(χ2=5.286，P=0.021)；两组间孕产妇的身高、产前BMI、PIH发生率、女婴比例的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表1。

表1 两组孕产妇的一般资料和产科并发症的比较

2.3 两组孕产妇妊娠结局的比较 与正常脐带组胎儿相比，iSUA组FGR(χ2=11.029，P<0.01)、新生儿为低出生体重儿(χ2=18.936，P<0.01)、早产(χ2=16.380，P<0.01)、死胎(P=0.012)的发生率均显著增高；iSUA组新生儿中巨大儿的发生率显著低于正常脐带组(χ2=4.008，P=0.045)；两组胎儿宫内窘迫发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。iSUA组死胎4例，均为自然受孕；1例孕妇于孕37周胎儿发生宫内窘迫，孕妇拒绝行剖宫产术，经阴道分娩1例死胎；1例孕妇孕28周发生不明原因的胎死宫内；2例孕妇分别于孕22、25周发生胎膜早破，经顺产各分娩死胎1例。

2.4 两组孕产妇分娩和新生儿情况的比较 与正常脐带组相比，iSUA组分娩孕周均较小(t=4.598，P<0.01)，新生儿出生体重较低(t=5.227，P<0.01)；两组新生儿出生后1和5 min Apgar评分的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表3。

表2 两组孕产妇妊娠结局的比较 [n (%)]

表3 两组孕产妇分娩和新生儿情况的比较

2.5 两组新生儿疾病的发生率比较 iSUA组新生儿ABO溶血病(P=0.001)和高胆红素血症(χ2=12.377，P<0.01)的发生率均显著高于正常脐带组；两组间其他新生儿疾病(黄疸、呼吸窘迫综合征、窒息、低血糖、贫血、红细胞增多症和血小板减少症)发生率的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表4。

表4 两组新生儿疾病和并发症发生率的比较 [n (%)]

2.6 两组孕产妇胎盘和新生儿脐带情况的比较 iSUA组帆状胎盘(χ2=10.810，P=0.001)、球拍状胎盘(χ2=8.694，P=0.003)、副胎盘(P=0.045)、脐带过度扭转(χ2=9.282，P=0.002)发生率均显著高于正常脐带组；两组间前置胎盘发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组孕产妇胎盘和新生儿脐带情况比较 [n (%)]

2.7 两组孕妇妊娠结局的回归分析 为了解iSUA是否增加孕产妇GDM、早产，以及FGR、新生儿为低出生体重儿、新生儿高胆红素血症的发生风险，二元logistic回归分析结果显示：iSUA组孕产妇发生GDM(OR=1.259，95%CI为1.004～1.580，P=0.046)、早产(OR=1.683，95%CI为1.194～2.371，P=0.003),发生FGR(OR=2.043，95%CI为1.115～3.741，P=0.021)和新生儿为低出生体重儿(OR=1.843，95%CI为1.201～2.829，P=0.005)、新生儿发生高胆红素血症(OR=1.401，95%CI为1.063～1.848，P=0.017)的风险均显著高于正常脐带组，分别是正常脐带组的1.259、1.683、2.043、1.843、1.401倍；孕妇分娩巨大儿的风险则低于正常脐带组(OR=0.680，95%CI为0.486～0.952，P=0.025)，是正常脐带组的0.680倍。

应用线性回归分别控制以下两项观察指标各自混杂因素，结果显示iSUA组孕产妇分娩孕周较正常脐带组显著提前 [r=-0.305(0.066)，P<0.01]，新生儿出生体重较正常脐带组显著降低[r=-40.488(15.492)，P=0.009]。

3 讨 论

孕产期合并某些内科疾病、产科并发症、胎盘时和脐带异常均会导致胎儿生长发育受限、早产、死胎等不良妊娠结局的发生，本研究通过对比iSUA与正常脐带组孕产妇及其新生儿或胎儿的相关资料，探讨iSUA与妊娠不良结局发生的相关性；并通过纠正相关指标的混杂因素，以增强数据和结论可靠性。

本研究显示，与正常脐带组比较，iSUA组孕产妇年龄显著较大,高龄者比例较高,差异均有统计学意义,这与近年来的iSUA胎儿或新生儿相关病例对照研究的结论相符[10-12]。故笔者认为孕产妇的年龄与孕有iSUA胎儿的概率可能存在一定联系。另外，本研究结果显示，iSUA组孕产妇中经IVF-ET受孕者比例较正常脐带组更高；然而，iSUA与受孕方式关系的研究较为少见。故要明确IVF-ET是否为孕产iSUA胎儿或新生儿的高危因素，需要以受孕方式为IVF-ET的孕产妇作为研究对象进一步探索。

本研究显示，iSUA组孕产妇发生GDM的风险较正常脐带组显著升高,这与一项meta分析[5]结论相符。Gutvirtz等[11]的研究亦发现，妇女孕期发生糖尿病(包括GDM和PGDM)是其胎儿发生iSUA的高危因素。但是，Shen等[13]针对iSUA胎儿及其孕产妇的病例对照研究显示，iSUA组GDM发生率与正常脐带组间的差异无统计学意义。文献[8]报道，发生GDM主要影响因素包括孕产妇高龄、孕前BMI过高、孕期体重增长过快。本研究纳入的孕产妇孕前体重数据部分缺失，故未能对孕前BMI和孕期体重增长值2个混杂因素进行校正。因此，要进一步明确iSUA与孕产妇GDM的相关性，可完善入组资料并设计前瞻性研究，以进一步强化结论的可靠性。

本研究结果显示，iSUA胎儿发生FGR和新生儿为低出生体重儿的风险较正常脐带组显著增加，而iSUA新生儿出生体重较正常脐带组显著降低，巨大儿则显著减少，这与多项国外研究[4-5,10-11,13]结论相符；推测iSUA的发生对胎儿的生长发育影响较为显著。目前，学界认为，SUA的单条脐动脉可发生代偿性扩张，致使其血流量相当于正常脐带 2条脐动脉的总血流量[4,14]，因此，脐动脉数量可能不是导致胎儿生长受限的主要原因。脐静脉是供给胎儿血氧和营养的主要血管,Raio等[14]发现，脐静脉的血流泵入动力来源于2条脐动脉的搏动压力。当脐动脉数量减少为1条时，搏动压力减小，可导致脐静脉血流量减少而发生代偿性扩张。同时，与正常脐带相比，SUA脐带横截面积缩小，单脐动脉和脐静脉管径明显扩张，导致脐带胶质(Wharton jelly)含量显著减少。脐带胶质是一种具有弹性、含丰富胶原蛋白的组织，可防止脐带在受压、弯曲、分娩过程中因子宫收缩而导致脐血流中断。脐带胶质参与调控脐血管血流量，维持脐血管功能，故其含量正常有助于胎儿的正常生长发育。研究[15-16]显示，FGR胎儿的脐带横截面积较正常胎儿缩小，这与脐带胶质含量的减少和脐静脉血流量的降低相关。Filiz等[17]研究亦证实，脐带胶质总量与新生儿出生体重呈正相关。尽管SUA脐带的脐静脉代偿性扩张，但并未补足缺失的血供，加之脐带胶质含量减少，胎儿可能处于长期、慢性缺氧状态，致使其生长发育受限，出生体重降低。

本研究结果显示，孕有iSUA胎儿的孕产妇早产风险增加，分娩孕周亦较孕有正常脐带胎儿的孕产妇提前，多项研究数据皆与该结论一致[4,10-11]。同时，本研究显示，iSUA胎儿死胎的发生率增加，这与一项meta分析结论相符[5]。Gutvirtz等[11]研究发现，iSUA是围产儿死亡的独立危险因素。Raio等[14]认为，iSUA导致的胎死宫内与脐带内脐带胶质含量减少相关。但是，部分研究[2-4]显示，iSUA与死胎的发生率无显著相关性。因此，需扩大样本量进一步研究iSUA与妊娠结局的关系。

本研究发现，iSUA新生儿发生高胆红素血症风险显著增加，而新生儿高胆红素血症的重要影响因素[9]包括胎儿宫内缺氧、生长发育迟缓、早产等，这也从侧面证实iSUA与胎儿发生FGR、新生儿为低出生体重儿、孕产妇早产等妊娠不良结局的相关性。

本研究的另一项重要发现是iSUA孕产妇可伴发帆状胎盘、球拍状胎盘、副胎盘、脐带过度扭转，且发生率较正常脐带组显著升高。该结论与既往相关研究结论一致[4,6,18]。

综上所述，本研究发现，孕有iSUA胎儿的孕产妇较正常脐带组孕产妇，年龄更大、高龄孕产妇比例更高、死胎发生率较高；同时，iSUA胎儿发生FGR、新生儿为低出生体重儿比例较高，新生儿出生体重较低，孕产妇发生早产的风险增加；故建议女性应适龄怀孕，避免高龄妊娠。当超声检查筛检出iSUA胎儿时，要重点检查胎盘和脐带，并于孕期密切监测孕妇和胎儿情况，嘱孕妇补充营养，居家自查胎动，一旦出现异常，应及时给予药物治疗或适时终止妊娠，做到早发现、早治疗，以改善iSUA孕产妇及其胎儿预后。