自建评分法评估前列腺特异性抗原值在灰区者的前列腺癌风险

于一飞，王之倩，李 敏，柳 俊，詹维伟

（上海交通大学医学院附属瑞金医院超声诊断科，上海 200025）

前列腺癌是男性泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，在欧美国家中其发病率较高[1]。近年来，我国男性的前列腺癌发病率也呈现上升趋势，其发病率约为11.00/10万,在男性恶性肿瘤中排第6位[2]。检测前列腺特异性抗原（prostate specific antigen,PSA）是筛查前列腺癌的有效手段[3]。然而，当总PSA（total PSA，tPSA）值介于4～10 μg/L时，是诊断前列腺癌的灰色区域。目前，前列腺穿刺活检是诊断前列腺癌最有效的方法，临床指征参考血清学检查、直肠指检、超声、磁共振等影像学检查[4]。但当患者的PSA值处于灰区时，初次活检的阳性率较低，仅约为25%[5]，且前列腺穿刺活检存在较多并发症，尤其是经直肠穿刺[6-7]，故需要寻找一种新的方法，使临床能更准确地评估PSA值处于灰区（PSA值灰区）的前列腺疾病患者发生前列腺癌的风险，并对其进行分层。本研究基于超声引导下前列腺穿刺活检术，评估、筛选与前列腺癌有关的风险因素，应用这些参数建立前列腺癌恶性风险度评分，并验证其诊断效能。

资料与方法

一、资料

选取2017年4月至2019年11月在上海交通大学医学院附属瑞金医院行超声引导下经会阴前列腺穿刺检查者，均为PSA值处于灰色区域的男性患者，共412例。患者的年龄为36～89岁，平均年龄为（66.37±7.92）岁，且均取得明确的穿刺活检病理诊断结果。

二、方法

1.血清学指标检测：所有患者在活检前均行tPSA（参考范围≤4 μg/L）和游离PSA（free PSA，fPSA）（参考范围≤2.176 μg/L）检测。f/t PSA是血清fPSA与tPSA的比值。所有患者的血清tPSA值均在4～10 μg/L间。

2.超声检查：采用百胜Esaote MyLab 90（TRT33腔内双平面探头）及迈瑞RESONA 7T（ELC13-4U腔内双平面探头）彩色超声诊断仪，经直肠腔内超声（transrectal ultrasound,TRUS）检查前列腺，测量前列腺横径、上下径及前后径，观察有无可疑病灶。TRUS发现可疑病灶（外周带低回声结节，结节伴有形态不规则、边缘不光整、边界模糊或血供较丰富的特征）定义为TRUS阳性，未发现可疑病灶定义为TRUS阴性。前列腺体积和PSA密度参照《超声医学》（第6版）的公式进行计算，前列腺体积（mL）=0.52×[前列腺横径（cm）×上下径（cm）×前后径（cm）]；PSA密度（prostate specific antigen density,PSAD）=血清tPSA值/前列腺体积。

3.超声引导下穿刺活检：受检者取膀胱截石位垫高臀部，常规消毒铺巾后，用2%利多卡因局部麻醉，使用巴德16G全自动活检针，针槽22 mm，经会阴采用12+X针法在超声引导下进行穿刺，对TRUS检查发现的每个可疑区域加穿1针。所有穿刺标本作好标记后送我院病理科行病理检查。

4.建立PSA值灰区前列腺疾病恶性风险度评分并验证

（1）建立前列腺疾病恶性风险度评分：比较良、恶性前列腺疾病组间各指标的差异，对于差异有统计学意义的指标，绘制受试者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线，读取曲线下面积最大时的临界值。联合以上指标的临界值及TRUS影像有无可疑结节建立二分类计分法评分，每项风险因素评分为0分或1分，将得分相加得到总评分。评分越高，患恶性肿瘤的风险越高。

（2）评估新建评分的诊断效能：在412例前列腺疾病患者中验证该新建评分的诊断效能，计算不同评分的恶性率。以前列腺穿刺病理结果为标准，应用ROC曲线评估新建评分诊断前列腺癌的灵敏度、特异度。

5.统计学处理：运用SPSS 19.0软件进行数据分析。对数据进行正态分布检验，呈正态分布的数据以均值±标准差表示，非正态分布数据用中位数表示。使用U检验分析良性与恶性组间的年龄、血清学指标、前列腺体积、PSAD等有无统计学差异；使用卡方检验分析良、恶性组间的TRUS表现有无统计学差异，以确定前列腺癌的风险因素。P＜0.05时认为差异有统计学意义。

结果

一、良、恶性前列腺疾病组间的各指标比较

412例患者中有307例病理结果为良性（良性前列腺组织或急慢性前列腺炎症），105例病理结果为恶性（前列腺腺泡腺癌），前列腺穿刺检查的阳性率为25.48%。

所有病例的年龄、血清学指标及超声参数见表1。良、恶性组间比较，恶性组患者的年龄较大，前列腺体积较小，f/t PSA值较低，PSAD值较高，2组间差异均有统计学意义（P＜0.05）。但良、恶性组间的PSA、f-PSA水平差异无统计学意义（P＞0.05）。

良、恶性组的TRUS影像表现见表2。良性组中有112例患者TRUS阳性，195例患者TRUS阴性；恶性组中有50例患者TRUS阳性，55例患者TRUS阴性。2组间比较差异有统计学意义（P＜0.05，χ2=4.07）。

表1 良性与恶性组间年龄、血清学指标及超声参数

二、建立前列腺疾病恶性风险度评分

表2 良、恶性组TRUS影像表现

对于良、恶性前列腺组间差异有统计学意义的指标（前列腺癌风险因素中年龄、前列腺体积、PSAD、f/t PSA）绘制ROC曲线，取曲线下面积最大时的临界值，即年龄为63.5岁，前列腺体积为34.50 mL，PSAD为0.16 ng/mL2，f/t PSA为0.16。根据以上临界值及TRUS有无可疑结节，建立评分标准。①年龄≤63岁计0分，年龄≥64岁计1分；②前列腺体积＞34.50 mL计0分，前列腺体积≤34.50 mL计1分；③PSAD＜0.16 ng/mL2计0分，PSAD≥0.16 ng/mL2计1分；④f/t PSA＞0.16计0分，f/t PSA≤0.16计1分；⑤TRUS阴性计0分，TRUS阳性计1分。将以上得分相加得到总评分（范围0～5分）。

三、验证新建评分法诊断灰区前列腺癌的效能

采用新建立的前列腺疾病恶性风险度评分法对412例PSA处于灰区的前列疾病患者进行前列腺癌风险评估，结果示32例为0分，94例为1分，111例为2分，105例为3分，58例为4分，12例为5分，0～5分者的前列腺癌风险分别为3.12%、9.57%、18.02%、30.48%、53.45%及100%（见表3）。绘制前列腺疾病恶性风险度评分诊断灰区前列腺癌的ROC曲线，曲线下面积为0.759，最佳临界值为2.5分，诊断灵敏度为71.41%，特异度为67.39%（见图1）。

表3 评分结果及恶性率

图1 前列腺疾病恶性风险度评分及各项风险因素的ROC曲线

讨论

前列腺癌是全球男性第二常见的恶性肿瘤[8]。前列腺癌的生长较缓慢，临床症状较少，不易发生远处转移，部分可为惰性[9]，患者一般预后较好。PSA是前列腺肿瘤的首选标志物，在前列腺癌诊治中起着重要作用。但PSA并非前列腺癌的特异性指标，良性前列腺增生和前列腺炎性疾病也会引起PSA的升高[10-11]。因此，仅采用PSA诊断前列腺癌有明显的局限性。目前，经直肠或会阴前列腺穿刺活检都是诊断前列腺癌的主流方法，其中经会阴穿刺相对更精准，对前列腺癌的检出率较高[12]。然而，当患者的PSA测值处于灰区时，其行前列腺穿刺阳性率较低，并可能发生疼痛、血尿、感染等并发症。因此，临床需要提高对PSA值灰区前列腺疾病患者患前列腺癌风险评估的准确率，并避免过度穿刺给患者带来的痛苦。

一、各种术前诊断方法的比较

本研究回顾性分析了我院超声引导下经会阴前列腺穿刺活检且PSA值处于灰区的412例患者，结果显示，其前列腺穿刺活检的阳性率为25.48%，与过去的研究相仿[5,13]。在我国2014版前列腺癌诊断与治疗指南中提出，当PSA在4～10 μg/L时，f/t PSA异常、PSAD值异常、直肠指检或影像学发现可疑结节符合前列腺穿刺指征[4]。本研究显示，年龄、前列腺体积、PSAD、f/t PSA及TRUS影像学表现在良、恶性前列腺疾病组间差异有统计学意义。目前，fPSA作为常规与tPSA同时检测。当血清tPSA介于4～10 μg/L时，fPSA水平与前列腺癌发生率呈负相关，f/t PSA被临床认为有助于鉴别前列腺癌与前列腺良性增生性疾病，但血清中fPSA存在不稳定性。在超声影像学上，TRUS可以较准确地测量前列腺的体积，通过血清tPSA值与前列腺体积的比值计算得出PSAD。当tPSA介于4～10 μg/L时，前列腺体积越小，PSAD值越高，则前列腺癌的可能性越大。TRUS典型的前列腺癌征象是外周带低回声结节，但TRUS对前列腺癌诊断特异性较低，部分前列腺肿瘤在TRUS上为阴性表现。

二、本研究预测模型的建立及效能

为了进一步提高诊断的准确率，本研究联合筛选出的每项风险因素，包括年龄、前列腺体积、PSAD、f/t PSA及TRUS影像有无可疑病灶，建立评分量表来综合评估PSA值灰区前列腺疾病患者的恶性风险。结果显示，恶性风险评分法诊断PSA值灰区前列腺癌的ROC曲线下面积为0.759，优于单项参数。评分0～5分者的恶性率分别为3.12%、9.57%、18.02%、30.48%、53.45%及100%。临床医师可以参考不同评分的前列腺癌风险对患者进行相对个性化的临床处理。0～1分的低恶性肿瘤风险患者，可建议定期随访。2～3分的较高恶性肿瘤风险患者可以考虑进一步检查，如MRI或PET-MRI等，以决定患者是否需要活检。而4～5分高恶性肿瘤风险患者则需要在排除禁忌证后尽快行前列腺穿刺活检，并可以考虑采用饱和穿刺法以避免漏诊。高风险患者若初次穿刺活检为良性，则建议在患者可以耐受的情况下行重复穿刺。在这种情况下，穿刺活检显然对于患者来说是利大于弊。

三、既往风险评估模型的建立及比较

过去，已有一些研究将各种评分法应用于前列腺癌的预测。北美前列腺癌预防试验的前列腺癌风险计算模型依据年龄、种族、家族史、直肠指检以及血清PSA值进行个体化评估前列腺癌风险[14]。Liu等[15]基于年龄、前列腺体积、fPSA/t PSA、PSAD值建立了前列腺癌预测模型。以上2种评分诊断前列腺癌的ROC曲线下面积分别为0.688及0.775。与文献相比，本研究建立的评分法增加纳入了TRUS影像学表现，使用简单、快捷，0～5分的前列腺癌风险有明显差异，并层层递进，能有效并直观地对PSA灰区前列腺疾病患者进行恶性风险分层，为临床前列腺疾病诊断和治疗提供有效帮助。

当然，本研究尚有以下不足之处。①本研究为回顾性分析，研究结果需更进一步行大规模、前瞻性的随机研究以验证；②本研究纳入指标尚不完善，未纳入临床表现、直肠指检、MRI影像学表现等资料；③研究结果建立于前列腺穿刺病理，而前列腺穿刺有一定的漏诊率。不过近年来一些新技术的发展逐渐改善了这一问题。目前，MRI-TRUS融合引导下前列腺靶向穿刺已经广泛得到了国内外的认可。Wang等[16]及Gorin等[17]的研究表明，MRI与双平面超声融合引导经会阴前列腺穿刺活检安全性和可行性高，患者耐受性好，对前列腺癌的检出效果明显高于单纯超声引导下穿刺活检。Sönmez等[18]的研究显示，MRI-TRUS融合引导下前列腺靶向穿刺在临床上应用时甚至可能进一步降低PSA值灰区的上限。

总之，前列腺穿刺活检是目前诊断前列腺癌最有效的方法。但前列腺穿刺活检的并发症发生率高，患者耐受性较差，且前列腺癌预后一般较好。因此，临床需对前列腺疾病患者进行仔细评估，以判断患者是否需要接受穿刺活检。本研究建立的评分法能对PSA值灰区前列腺疾病患者的前列腺癌风险进行评估，运用方便、快捷，可为临床前列腺疾病诊治提供有力的帮助。