重视骨转换指标的临床应用及评估

游 利

（上海交通大学附属第一人民医院内分泌代谢科 骨质疏松亚专科，上海 200080）

骨质疏松症是一种以骨量减少和骨微结构破坏为特征的全身性骨骼疾病，可导致骨脆性增加、易发生骨折。骨质疏松症及其引起的骨折是中老年人群致残、致死的主要原因之一。据我国2018年公布的骨质疏松症流行病学调查数据显示，在65岁以上的人群中，骨质疏松症患病率达到32.0%，其中女性的患病率达51.6%，男性的患病率达10.7%。众所周知，骨密度是骨质疏松症诊断和随访的重要指标，但其在骨质疏松症鉴别诊断和判断患者的骨转换率方面均不能提供有价值的信息，且骨密度达到有意义的变化所需周期长，至少半年才能显现，其对疾病的早期治疗监测、早期依从性判断也不能满足临床需求，而骨转换指标可以弥补骨密度的这些不足。

近年来，随着国内多个骨转换指标相关指南[如原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）]的发布，骨转换指标的临床价值也越来越引起我国临床医师的重视，但仍有相当多的临床医师，尤其是基层医师和非骨代谢专业的医师，在进行骨质疏松症的诊断过程中未能重视骨转换指标检测，仅凭骨密度报告就作出诊断。事实上，骨密度的异常并非仅存在于骨质疏松症患者，在其他一些骨病患者中也可存在，这就需要进一步检测骨转换指标等相关指标，以进行鉴别诊断。有一些临床医师错误应用骨转换指标，将其作为诊断或药物选择的工具。因此，在骨质疏松症诊治过程中，医师不仅要重视骨密度的检测，同时也要重视骨转换指标的检测，且规范地应用骨转换指标，只有这样，才能做到不误诊，并达到良好的治疗效果。本文将就临床常用骨转换指标的应用及注意事项进行介绍。

骨转换指标

骨重建的过程就是骨组织不断重复的、偶联的骨吸收与骨形成相互平衡的过程。当骨重建失衡，骨吸收大于骨形成时，就会导致骨丢失，引起骨质疏松症。

骨转换标志物是骨基质的组成部分或骨组织细胞在骨重建阶段分泌的酶，反映了骨重建的动态情况，其中包括骨吸收指标和骨形成指标。骨形成指标包括血清碱性磷酸酶、骨钙素、骨碱性磷酸酶、Ⅰ型原胶原C端前肽（procollagen ⅠC-terminal propeptide，PⅠCP）和Ⅰ型原胶原N端前肽（procollagen ⅠN-terminal propeptide，PⅠNP），其反映了破骨细胞活性和骨吸收水平；骨吸收指标则包括空腹2 h的尿钙/肌酐比值、血清抗酒石酸酸性磷酸酶、血清Ⅰ型胶原交联C端肽（C-terminal telopeptide of type Ⅰcollagen，CTX）、尿吡啶啉、尿脱氧吡啶啉、尿CTX和尿Ⅰ型胶原交联N端肽，其反映了成骨细胞的活性和骨形成水平[1]。骨转换指标可采集血清或尿液样本后进行定量检测。

各国关于骨质疏松症或骨转换指标的指南均推荐，将诊断灵敏度较高的空腹PⅠNP和空腹血清CTX作为临床主要检测指标。90%的骨基质是由Ⅰ型胶原组成。Ⅰ型原胶原有N端和C端延长端，它们被特异的蛋白酶切除后，原胶原即转变为胶原。每合成一个胶原分子，就会有一个PⅠNP产生，故PⅠNP是Ⅰ型胶原沉积的特异性标志物，其在血清中的含量反映了成骨细胞合成骨胶原的能力。PⅠNP的特异度高，受生理节律影响小，在室温下稳定，且其循环浓度不受饮食和肾功能影响，可作为检测骨形成的常用标志物。血清CTX是骨重建过程中Ⅰ型胶原被降解后释放入血的片段，包括α-CTX和β-CTX 2种。β-CTX是α-CTX的异构体，二者均含有骨Ⅰ型胶原分子间交联物的重要区段和近似交联物的残基，其紧密结构可保护其不受肾脏降解，稳定性较好[2]。CTX的特异度高，但受进食和生理节律影响较大，是常用的检测骨吸收的标志物。

骨转换指标检测与评估注意事项

骨转换指标的检测结果变异大，易受多种因素（包括生物变异性、个体差异、检测方法、试剂盒、标本留取等）影响。因此，在评估骨转换指标时，不仅要关注指标的结果是否在实验室正常值范围内，还要考虑这些结果是否存在其他非实验室的影响因素，以及检测评估需要注意的事项。只有充分考虑了这些事项，才能正确解读检测结果。

一、影响骨转换指标的因素[3-5]

1.生物变异性：多数骨转换指标均存在明显的昼夜节律，一般凌晨最高，上午急剧下降，傍晚达到最低。骨吸收指标随昼夜节律的变化幅度比骨形成指标大。骨钙素的峰值与低值之间差为10%～30%。

2.个体间差异：不同年龄人群的骨转换指标水平不同。儿童直到青春期骨转换指标都明显升高，青春期时可较成年人升高2～10倍。20岁～30岁男性的骨转换指标比同年龄女性更高，男性骨转换指标至40岁以后开始下降，但60岁以后的男性骨转换指标变化不固定。女性绝经后骨转换指标明显升高，而同年龄的老年男性比绝经后女性骨转换指标低。

3.其他影响因素：进食可影响某些骨转换指标，尤其是骨吸收指标；骨折、制动、妊娠及哺乳、使用部分药物（芳香化酶抑制剂）均可升高骨转换指标；高龄、使用部分药物（糖皮质激素）可降低骨转换指标；季节可影响骨转换指标，冬季时更高；锻炼、月经周期（骨形成指标在黄体期比卵泡期高10%～20%）也会引起骨转换指标的变化。

二、评估骨转换指标时的注意事项[6-7]

1.检测误差：不同实验室的不同检测方法间的检测结果会有差异，其中骨钙素检测的差异最明显。可见骨转换指标检测的标准化、精确度和准确度都十分重要，需要对检测人员、试剂盒和检测方法进行标准化。同一患者的骨转换指标检测必须在同一实验室用标准方法完成。

2.适合的参考范围：目前因尚无法做到不同实验室间的标准化、统一化，不同实验室因采取的检测方法、试剂盒以及检测人员不同，都可能导致获得的结果不同。因此，建议各实验室参照本地区35～45岁绝经前健康女性的骨转换指标来建立本地成人的骨转换指标参考范围。建立参考范围时，还需注意受试者的维生素D状态应正常，且要避免疾病和药物的影响。

3.标本选择：虽然血和尿均可作为监测骨转换指标的标本，但为减少个体内差异，建议用血标本。如果选择尿标本，通常需要用肌酐校正。

4.最小有意义变化值（least significant change,LSC）：评估患者治疗后的骨转换指标时，还应注意结果的LSC。采用不同标本测出的结果，LSC的判断标准不同，血清指标变化≥30%，尿液指标≥50%，方能认为治疗有意义。LSC的变化范围很大，使用抗骨吸收药物，骨吸收指标的降低≥50%，则说明有效；使用促骨形成药物，骨形成指标的升高≥30%，则说明有效。然而，当患者骨转换指标改变幅度小于LSC时，并不一定需要停药或更换治疗方案，医师应首先评估患者的依从性，其次排除继发性因素，还要考虑钙和维生素D补充是否充足、患者消化吸收功能、前后检测的条件是否相同等。

三、留取标本时的注意事项及评估监测时间和流程

1.留取标本时的注意事项：对于有明显昼夜节律的骨转换指标，应该严格控制标本采集时间。血、尿标本留取时间最好均为空腹上午6点至8点；尿标本需要留取晨起后第二次尿，并需避紫外线保存，受检者可以喝水。获得的血清如不能立即检测，必须保存于-80 ℃的冰箱中，且应注意血清不可反复冻融。

2.评估监测时间与流程：在患者开始治疗前，应检测其基线值，并于治疗3～6个月时进行复测。具体骨转换指标监测与评估流程见图1。

骨转换指标的临床应用

尽管随着国内多个骨转换指标指南的发布，临床医师对骨转换指标有了一定的了解，但仍有较多医师不重视骨转换指标在临床实践中的应用，或者因为对骨转换指标认识不足而在临床工作中使用错误。采用双能X线吸收法测定骨密度是诊断骨质疏松症的金标准，也是预测骨丢失及骨折风险、评估疗效的重要手段。但骨密度的变化比较慢，至少需要半年以上才有变化，而骨转换指标变化比骨密度快，所以无论是早期预测骨丢失和骨折风险，还是早期评估疗效或评估患者治疗的依从性，骨转换指标均优于骨密度。此外，骨转换指标在骨代谢疾病的鉴别诊断以及骨转换率评估方面的价值也优于骨密度。但骨转换指标不能用于骨质疏松症的诊断，也不能单独用于指导选择药物。因此，在骨质疏松症的治疗管理中，如果将骨转换指标与骨密度结合应用，可更准确地反映个体的骨代谢状况，也可提高患者治疗的依从性和治疗有效性。

图1 骨转换指标的监测与评估流程[6]

一、骨转换指标在骨质疏松症诊断和鉴别中的作用

临床工作中，有些医师会根据骨转换指标水平诊断骨质疏松症，这是不正确的。目前诊断骨质疏松症唯一的依据就是骨密度，且必须是采用双能X线吸收法测定骨密度的结果，不包括其他仪器（如超声骨密度仪等）测定的骨密度结果。虽然骨转换指标与骨密度呈负相关，但因目前缺乏足够的临床证据，所以骨转换指标尚不能单独用于骨质疏松症的诊断[8]。

骨密度虽然是诊断骨质疏松症的重要手段，但其不能用于其他骨病或继发性骨质疏松症的鉴别诊断。而骨转换指标对骨代谢疾病的鉴别诊断有良好的价值，因为骨转换指标可快速、灵敏和及时地反映骨的转换率。绝经后的女性骨质疏松症患者，骨转换指标升高，但其检测结果如果超过正常上限的1.5倍以上，则应排除继发性骨质疏松症或代谢性骨病[2]。

二、骨转换指标在预测骨量丢失中的作用

女性在绝经前1～2年，其骨转换指标就开始升高[9]，至绝经后这种升高更加明显，且可持续数十年[10]。骨转换指标越高，骨量丢失越明显。因此，绝经后女性骨质疏松症的发展不仅取决于自身峰值骨量的高低，且与其绝经后骨量丢失的速率密切相关。骨转换指标对骨量丢失的影响独立于其他的骨丢失和骨质疏松症危险因素。监测患者的骨转换指标，可早期预测其发生骨量丢失的风险，而联合使用骨密度和骨转换指标，则可更加有效地提高预测的准确性[11]。

三、骨转换指标在预测骨折风险中的作用

骨质疏松是骨折的主要因素，但事实上，骨折并非完全发生于骨质疏松症患者，有相当多的骨折发生于骨量减少的患者[12]。骨密度是预测骨折风险的主要方式，人体的骨密度每下降1个标准差，其发生骨折的风险将增加2倍。但骨密度的变化较缓慢，一般需要至少6个月才会有变化，骨转换指标较骨密度而言，变化更快且更灵敏。研究显示，患者的血清PⅠNP水平每增加1个标准差，其发生骨折的风险增加23%；其血清CTX水平每增加1个标准差，则其发生骨折的风险增加18%，发生髋部骨折的风险增加23%[13]。骨转换指标升高导致骨折的原因包括如下3点。①引起骨质丢失增加，导致骨密度偏低；②引起骨结构恶化，导致骨脆性增加；③也可导致新合成的骨所占比例升高，这些新合成的骨质相对于成熟骨质，矿化不完全，骨胶原交联和β-异构化后参与修饰的酶相对较少，损害骨骼的结构。所以骨转换指标可作为独立于骨密度的指标，早期预测骨折的风险，作为骨密度的补充，且骨吸收指标较骨形成指标对骨折预测更可靠[12,14]。

骨转换指标也可用于预测骨质疏松症患者治疗后发生骨折的风险。研究显示，骨质疏松症患者治疗后骨转换指标下降越多，则后续再发骨折风险明显下降[15]，尤其是骨吸收指标下降幅度越大，患者再发骨折风险降低越多。

另外，研究显示，骨转换指标可提高评估骨折愈合的准确性，可帮助了解骨折愈合过程的不同阶段[16-18]，但因研究对象间具有差异，不同研究的结果间并不完全一致[19]。因此，骨转换指标是否可早期监测骨折愈合延迟或骨不连的风险，尚需进一步研究。

四、骨转换指标在骨质疏松症治疗方案选择中的作用

目前骨质疏松症的治疗主要包括抑制骨吸收和促进骨形成。虽然按骨质疏松症的发病机制，似乎可以根据高骨吸收时选择抑制骨吸收药物，低骨形成时选择促进骨形成药物，这也是一些医师在临床工作中经常犯的错误。但对于原发性骨质疏松症患者而言，其骨转换异常程度远不及一些代谢性骨病（如骨软化）。目前的临床研究无法得出不同骨转换水平的受试者更适合哪类药物的结论。所以，不建议根据骨转换水平的高低来选择抑制骨吸收还是促进骨形成的抗骨质疏松药物方案。选择治疗方案需要根据患者的骨密度、骨折史、临床背景、症状、依从性及用药史等进行综合考虑。

五、骨转换指标在骨质疏松症疗效监测中的作用

不同治疗机制的骨质疏松药物对骨转换指标有不同的影响，抑制骨吸收药物可使骨转换指标明显下降，且骨吸收指标的变化要早于骨形成指标；促进骨形成药物可使骨转换指标明显升高，且骨形成指标的变化要早于骨吸收指标。临床可通过监测骨转换指标来评估药物的疗效。药物对骨转换指标的影响与药物种类、剂量以及给药途径有关，剂量越多，影响越多；静脉给药比口服给药影响更大[2]。药物治疗后，骨转换指标的变化往往发生在骨密度变化之前，其变化可在治疗开始后几天至几周出现，可较骨密度更快速反映疗效[20-21]。

六、骨转换指标在依从性评估中的作用

骨转换指标在治疗早期（1～3个月）就可出现显著变化，骨密度的变化至少需要6个月至1年，因此，监测骨转换指标来提高患者治疗依从性的作用更优于骨密度。骨转换指标在治疗早期的快速变化可在短期内看到患者治疗后的反应，帮助提高患者的治疗积极性。骨转换指标的抑制程度也可反映患者是否中断治疗或治疗不规范，帮助医师较早识别非连续用药的患者，及时督促患者，提高治疗的依从性。

小结

骨转换指标在骨代谢疾病尤其是骨质疏松症的诊治中有重要价值。但其仍然存在一些问题，如目前对于骨转换指标的检测，仍缺乏全国统一的标准化试剂盒和检测方法，也缺乏适合我国人群的正常人参考范围。此外，临床虽然一直采用骨转换指标评估骨质疏松及其骨折风险，但相关的高质量临床研究，尤其是骨转换指标在我国人群中的研究尚十分缺乏，具体的风险切点也不清楚。这些不足应该是未来关于骨转换指标临床和科研的方向，期盼在未来能找到一个与骨密度有高度关联性的、能用于早期骨质疏松症初步筛查的指标。