胫前黏液性水肿严重程度和活动度评分量表的建立及实验室、超声相关指标的验证

陈小英，郑 捷

（上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科，上海 200025）

胫前黏液性水肿（pretibial myxedema，PTM）是一种限局性黏蛋白沉积症，常伴发于毒性弥漫性甲状腺肿,即格雷夫斯病(Graves′disease，GD），在GD患者中的发生率为1.5%～1.7%，大多数PTM患者同时伴有甲状腺功能亢进（甲亢）相关的格雷夫斯眼病（Graves′ophthalmopathy，GO）。PTM患者临床常表现为胫前非凹陷性的弥漫性水肿，可伴有结节和斑块的形成，患者通常无自觉症状，偶有瘙痒或微痛[1]。PTM的主要组织病理特点为表皮角化过度，真皮下层网状层水肿明显，胶原纤维束分离，大量黏蛋白沉积，伴淋巴细胞浸润，且黏蛋白经阿辛蓝染色后呈阳性。PTM按病程可分为活动期及静止期，活动期皮损的病理表现以透明质酸聚集和炎症细胞浸润为主，而静止期病理表现以纤维化为主。超声作为一项无创的检查工具，被广泛应用于各类皮肤病如皮肤感染、皮肤肿瘤、硬皮病等的诊断及疗效评价[2-3]，尤其是皮肤超声影像学检查为皮肤病变厚度的定量评估提供了可能性。关于PTM的发病机制迄今尚不明确。多项研究显示，血清促甲状腺激素受体抗体（thyroid stimulating hormone receptor antibody,TRAb）水平的升高与GD的发生、发展密切相关[4]。

由于临床PTM患者较少见，故鲜有关于该病的临床和实验室研究。本研究分析和总结了我院确诊的40例PTM患者的临床及实验室检查特征，参照温哥华瘢痕评分量表，首次提出了PTM皮损严重程度和活动度评分量表，以简洁评估PTM患者的皮损严重程度和活动度，为后续的疗效判定提供客观依据。该量表中主要的客观评分项目包括皮损累及的面积、颜色和质地，同时也包含主观症状，即是否有瘙痒或者疼痛，以及皮损活动进展情况。同时，本研究对这40例患者进行量表评分验证，分析该自建量表评分与血清TRAb水平及超声测量皮损真皮厚度间的相关性，旨在提高评估PTM疾病严重程度的精准率，为进一步评价临床疗效提供客观依据。

资料与方法

一、资料

2015年1月至2018年12月期间，收集上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科确诊的40例PTM患者。所有PTM患者均由2位以上的皮肤科医师作出临床诊断，并经皮肤病理活检证实，且均同时有GD病史。40例患者中，男性24例，女性16例；年龄为23～67岁，平均年龄为（44.6±13.0）岁；PTM病程为0.5个月至9年，中位病程为3年；GD病程为3个月至20年，中位病程为6年。本组38例患者伴发GO，病程为2个月～10年，平均病程为（3.6±3.0）年。所有患者入院后，均对其进行详细的病史采集、体格检查、拍照记录皮损、血液生化检测（包括血清TRAb测定）、超声测量皮损真皮厚度等。

二、方法

1.PTM严重程度和活动度量表的建立：临床上PTM主要分为如下4型。①弥漫水肿型，表现为弥漫非凹陷性水肿；②斑块型，在非凹陷性水肿的基础上出现突起的斑块；③结节型，表现为边界清晰的结节；④象皮病型，出现结节伴有明显淋巴水肿（见图1）。国内有学者主张将PTM分为活动期、稳定期、硬化期和消退期4期，其临床分期评估的指标包括4个病变的临床体征，即皮损的大小和厚度、新皮损的出现、红斑、纤维化，评估时间为近1个月[5]。在此分型和分期的基础上，本研究参考温哥华瘢痕评定量表[6]，初步提出适用于PTM的评分量表，即根据患者的皮损范围、颜色、质地、伴随的自觉症状和进展进行合计评分，合计最低分为3分，最高分为11分，分数越高说明PTM严重程度越重、活动度越高（见表1）。

采用该量表对本研究的40例PTM患者进行评分。

2.血清TRAb水平检测：所有患者入院后的次日清晨抽取静脉血5 mL，静置离心后分离血清，储存于-20 ℃冰箱中备用。使用全自动电化学发光免疫分析仪（德国罗氏诊断公司），采用M22-TBII（TSH-binding inhibitor immunoglobulin）法检测血清中的TRAb水平，其原理为TRAb与生物素标记的M22竞争性结合，通过检测放射性标记M22与其受体结合的抑制性来检测TRAb水平[7]。阳性结果为≥1.75 IU/L，本法为半定量检测，当数值大于40 IU/L时，读取为>40 IU/L。

图1 4种不同类型患者的PTM严重程度和活动度量表评分

表1 PTM严重程度和活动度量表

3.超声测量皮损真皮厚度：超声检查可清晰显示皮肤表皮、真皮及皮下组织结构。表皮层为高回声，真皮层为带状中等回声，皮下脂肪为低回声，浅筋膜为纵行走向的线状高回声，表皮、真皮和皮下脂肪之间的界限清晰。本研究应用超声（百胜Mylab90，频率13 MHz，探头型号LA5423）测量左右两侧小腿皮损处的真皮厚度，其中斑块型、结节型选择皮损增厚最明显处测量；弥漫水肿型和象皮病型，则选择“外踝与腓骨头连线中下1/4处”测量[8]，以较严重一侧的数值作为最终的观察指标。

4.PTM严重程度和活动度评分量表与实验室资料间的相关性分析：对患者的PTM严重程度和活动度量表评分结果与其血清TRAb水平、超声测量皮损真皮厚度间进行相关性分析，检验两者之间是否存在相关性。

三、统计学处理

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料数据以（）表示，相关性分析使用Spearman相关分析。P＜0.05时认为差异有统计学意义。

结果

一、PTM严重程度和活动度评分

采用PTM严重程度和活动度量表对40例患者进行评分，最高者为11分（1例），最低者为3分（1例），平均评分为（7.2±1.9）分。其中，弥漫水肿型13例，平均评分为（5.8±1.6）分；斑块型12例，平均评分为（7.4±1.7）分；结节型11例，平均评分为（7.4±1.5）分；象皮病型4例，平均评分为（10.3±0.5）分（见图1）。

二、血清TRAb水平

40例患者入院时的血清TRAb水平均高于正常值（<1.75 IU/L），其中31例（77.5%）>40 IU/L，7例（17.5%）在30～40 IU/L之间，2例（5.0%）在20～30 IU/L之间。

三、超声测量皮损真皮厚度

40例患者皮损真皮厚度为4.2～10.4 mm，平均值为（6.4±1.6）mm（见图2）。

图2 超声测量PTM患者皮损真皮厚度

四、PTM严重程度和活动度量表评分与血清TRAb水平间的相关性

相关性分析显示，40例PTM患者的疾病严重程度和活动度量表评分与其血清TRAb水平间呈正相关（r=0.616，P<0.000 1）（见图3A）。

五、PTM严重程度和活动度量表评分与超声测量皮损真皮厚度间的相关性

相关性分析显示，40例PTM患者的疾病严重程度和活动度量表评分与其超声测量皮损真皮厚度间呈正相关（r=0.680，P<0.000 1）（见图3B）。

图3 PTM严重程度和活动度量表评分与血清TRAb水平及皮损真皮厚度间的相关性

讨论

PTM是一种较罕见的限局性黏蛋白沉积症，其最常发生于GD患者中[9]。但也偶有报道显示，PTM皮肤损害可出现于甲状腺功能正常或甲状腺功能减退的患者中。

一、PTM严重程度和活动度评分量表

PTM可分为4种亚型，即弥漫水肿型、结节型、斑块型、象皮病型。近期，我国有学者建议在此基础上增加肿瘤型和混合型[5]。但笔者总结我科的临床经验后，更倾向于采用传统的第一种分型。为明确规范本文中皮疹的描述和诊断，本研究中单个的较大肿块归于结节型的范畴；若患者存在2种以上的皮损形态，则以主要形态命名该亚型。

本研究在PTM临床分型的基础上，参照温哥华瘢痕评分量表，首次提出了PTM严重程度和活动度评定量表，以指导临床对PTM患者严重程度和活动度进行更精确地描述，且为后续的疗效判定提供客观依据。该量表中主要的客观评分项目包括皮损累及的面积、颜色和质地，同时该量表也评估患者的主观症状，即是否有瘙痒或者疼痛，若有则计1分。值得注意的是，大部分PTM患者没有自觉症状，个别患者偶有瘙痒，而疼痛多见于结节型患者，为局部压迫引起，严重时可影响穿鞋、步行。另外，如果1个月内皮疹有新发或进行性加重，则反映疾病存在活动，该项指标加1分。如此，3个体征的评分分别为1～3分，疼痛或者瘙痒症状为1分，疾病活动计1分，总分为11分。患者评分为3～11分不等，分值越高提示疾病严重程度越重和活动度越高。本研究的40例患者入院时PTM评分最低为3分（1例），最高为11分（1例），平均评分为（7.2±1.9）分。其中，有5例患者出现皮疹瘙痒，3例患者的皮疹有压痛，8例患者的皮疹在1个月内有进展和加重。同时，本研究中有2例患者病程较短，分别为0.5个月和3个月，皮损为淡粉红色，触之柔软，皮肤活检手术中均有透明黏液样的黏性物质流出，考虑其皮损处于急性炎症期，透明质酸大量形成，还未到胶原的增生和纤维化期。当然，本研究建立的量表在也存在一定的不足，如患者在经外用激素封包、大功率长波紫外线照射治疗后，皮损的厚度和硬度会得到明显改善，但其皮损面积的变化却不显著，且经激素和照光治疗后患者易出现皮肤色素沉着，故还有待今后进行改进。如由2位医师进行评分，取平均值，同时对患者进行一定的培训后，让患者也进行自我评分作为参考。

二、血清TRAb水平在PTM发病中的作用机制

迄今为止，关于PTM的发病机制鲜有研究，亟待进一步深入探讨。有学者在20余年前发现，GD患者血清中存在长效甲状腺刺激物，是一类多克隆自身促甲状腺激素受体抗体[10]。这是一种特异性的免疫球蛋白，其抗原为甲状腺上的促甲状腺激素受体（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR），后逐渐明确将其抗体统称为TRAb，其常为IgG1亚类，为寡克隆[11]。在GD和GO患者外周血中的TRAb水平均明显升高，且TRAb水平与甲亢的紊乱程度及甲亢眼病的严重程度密切相关[12-13]。用TSHR的胞外段质粒免疫BAL/c小鼠后，小鼠会出现甲亢，同时其血清中检测出TRAb，部分小鼠可伴发结膜水肿，眼眶突出，病理下可见眼眶组织的纤维化[14]，从而证实该抗体的致病作用。PTM患者与GD、GO患者一样，外周血中存在高水平的TRAb。同时，近来有学者发现，皮肤成纤维细胞表面表达其特异性TSHR抗原[15]，而TSHR抗原同时广泛表达在甲状腺滤泡细胞膜上及眼眶成纤维细胞表面，故而推测PTM、GD、GO是同一疾病累及不同器官的表现，存在共同的发病基础，即TSHR为甲状腺、眼球后组织和皮肤共同的自身抗原，存在交叉免疫反应，当TRAb与不同组织表面的TSHR结合后，使后者活化，进而激活G蛋白-腺苷酸环化酶-环磷酸腺苷信号系统，最终导致甲状腺、眼睛和皮肤的病理状态。本研究所有PTM患者的血清TRAb水平均明显高于正常值（<1.75 IU/L），通过相关性分析发现，TRAb滴度与PTM疾病严重程度及活动度评分间呈正相关。在本研究的后期随访过程中，笔者也发现随着患者甲亢临床症状的控制、甲状腺功能趋于正常、皮损缓解，其血清TRAb水平也有逐渐下降的趋势，但仍明显高于正常值。

三、超声测量皮损真皮厚度在PTM中的应用

皮肤超声图像的产生原理为，超声波束在皮肤及皮下组织不同的组织学结构透射过程中，产生不同的声阻抗，从而形成不同强度的声波反射，通过显示器显示出不同密度的组织图像。有学者应用超声检测皮肤厚度，来评估系统性硬化病皮肤肿胀硬化的程度[16]。于瑞星等[17]应用超声测量人体17个部位的皮肤厚度，其中正常人胫前区域真皮厚度为1.1～1.3 mm。PTM患者行超声检查时，发现其表皮为强回声细带，真皮层为密度略低的暗区，同时在表皮与真皮层之间有一层与正常人不同的更低的区域。在真皮以下的脂肪层中，脂肪小叶的纤维组织在超声下显示为条索状强回声。脂肪层之下为平行排列的略高回声的肌纤维层。研究发现，PTM患者的真皮明显增厚，移动超声探头可以动态观察到皮损与周围正常皮肤的分界以及皮肤逐渐增厚受累的趋势，同时发现超声图像中患者的皮下脂肪层较正常人也有所增厚，且回声有所增高。为此，本研究前期进行病理活检时，将全层脂肪取下，然而苏木精-伊红染色未见明显异常，脂肪层未见阿辛蓝染色阳性染色，推测这可能与GO中眼眶成纤维细胞有向脂肪细胞分化的潜能一样，参与了PTM的发生。

总之，本研究首次提出了PTM严重程度和活动度评分量表，结合无创的皮肤超声检测和实验室血清TRAb水平的检测，为PTM的严重程度量化评估提供了详实的依据。