骨质疏松症使用甲状旁腺激素类似物和双膦酸盐序贯治疗的机制及策略

杜艳萍，程 群

（上海市华东医院骨质疏松科，上海 200040）

骨质疏松症是一种骨量减少、骨组织微结构损坏的全身性骨病，其以导致骨脆性增加、易发生骨折为特征，是最常见的骨骼疾病[1]。抗骨质疏松症治疗可以显著降低患者发生骨折的风险，治疗6～12个月可降低椎体骨折风险，治疗18个月到3年可降低非椎体或髋部骨折风险[2]。目前，随着越来越多的抗骨质疏松药物被应用于临床，特别是有别于之前使用单一的抗骨吸收药物，甲状旁腺激素类似物（parathyroid hormone analogue，PTHa）等骨形成促进剂获批使用后，药物的序贯治疗更为普遍。因此，临床是否选择使用药物序贯治疗,以及如何使用序贯治疗来取得更优、性价比更高的疗效，显得尤为重要。本文根据近年来的相关研究数据，对临床上最常用的抗骨吸收药物双膦酸盐（bisphosphonates，BPS）和促骨形成药物PTHa的序贯治疗机制和策略进行介绍和总结。

骨质疏松症的发病机制新进展

骨骼的新陈代谢是由不断重复、偶联的骨吸收和骨形成过程，此过程称为“骨重建”。成骨细胞、破骨细胞和骨细胞等共同构成了骨骼基本的多细胞单位，该多细胞单位负责“骨重建”的实施。成年前，人体骨骼不断构建、塑形及重建，骨形成与骨吸收处于正平衡状态，使骨量不断增加并达到骨峰值；至成年期，骨重建达到平衡，骨量维持；此后随着年龄增加，骨形成与骨吸收处于负平衡状态，骨重建失衡，导致骨量丢失。

骨吸收取决于破骨细胞的生成率以及破骨细胞的作用强度和持续时间。破骨细胞属于单核粒细胞/巨噬细胞家族,由造血细胞前体分化而来。多种激素和因子，如甲状旁腺激素、1,25-二羟维生素D3[1,25-dihydroxy-vitamin D3,1,25-（OH）2D3]、肿瘤坏死因子α、白细胞介素1等都可激活破骨细胞功能,但其作用机制各不相同。骨形成则取决于成骨细胞的数量和功能。成骨细胞由间充质干细胞分化而来，可分泌富含蛋白质的骨基质，并经过数周至数月，羟基磷灰石沉积于骨基质从而完成矿化。增龄、炎症因子以及体内的活性氧类堆积，均可促使间充质干细胞、成骨细胞和骨细胞发生凋亡，使骨形成减少。

在骨重建过程中，成骨细胞和破骨细胞的功能相互偶联、相互调控，以保持骨骼处于动态平衡。破骨细胞的成熟分化依赖于成骨细胞，其关键调节步骤包括成骨细胞产生巨噬细胞集落刺激因子及核因子κB受体活化因子配体，促进破骨细胞分化[3]。破骨细胞对成骨细胞的调控主要包括以下3条途径[4]。第一条途径是破骨细胞在吞噬骨基质过程中，将骨基质中多种细胞因子包括胰岛素样生长因子1、转化生长因子β1、骨形态发生蛋白2等释放出来激活成骨细胞；第二条途径是细胞间的直接作用，破骨细胞上的ephrinB2与成骨细胞上的EphB4通过细胞间直接接触，将骨吸收与骨形成联系起来；第三条途径是通过破骨细胞分泌某些因子来调控成骨细胞，如1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）可与成骨细胞上的S1P受体1及S1P受体2结合，刺激成骨细胞的活性。

骨质疏松症的治疗药物及作用机制

根据骨质疏松症的发病机制，目前抗骨质疏松药物主要分为抗骨吸收药物和促骨形成药物（见表1）。

表1 常用抗骨质疏松药物的分类、机制和效果

一、抗骨吸收药物

抗骨吸收药物主要包括BPS、降钙素、选择性雌激素受体调节剂、迪诺单抗等，其中BPS是目前应用最广泛的抗骨质疏松症药物。BPS是焦磷酸盐的稳定类似物，含有P-C-P基团，其与骨骼羟磷灰石之间具有很高的亲和力，能够特异性地结合到骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收。目前，用于防治骨质疏松症的BPS主要包括口服的阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和依替膦酸二钠以及静脉滴注的唑来膦酸和伊班膦酸钠等。大量研究证实，BPS可以有效提高患者腰椎和髋部的骨密度（bone mineral density，BMD），降低其发生椎体、非椎体及髋部骨折的风险。BPS可以在骨组织中累积，发挥持续抗骨折效应，因此这是目前唯一可以考虑治疗假期的药物。BPS的总体安全性较好，其主要不良反应包括胃肠道反应、一过性流感样症状、肾毒性、罕见的下颌骨坏死以及非典型性骨折。

二、促骨形成药物

PTHa是促骨形成的代表性药物。间断使用小剂量PTHa能刺激成骨细胞活性，促进骨形成，增加BMD，改善骨质量，降低椎体和非椎体骨折的发生风险。目前，国内已上市的特立帕肽是重组人甲状旁腺激素1～34（recombinant human parathyroid hormone 1-34，rhPTH 1-34）。特立帕肽的常见不良反应为恶心、肢体疼痛、头痛和眩晕。Abaloparatide则是人甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP）类似物，与rhPTH 1-34有41%的同源性。与特立帕肽相比，其不仅能显著提高患者的腰椎BMD，还可以提高其髋部和股骨颈的BMD，显著降低患者发生椎体和非椎体骨折的风险，并降低高钙血症的发生率。

序贯治疗的机制和必要性

骨代谢过程是骨组织不断自我更新的过程。从出生、成长、成熟到衰老，人体骨骼不断地重复着旧骨清除和新骨形成这一骨重建过程。骨重建主要分为激活期、骨吸收期、逆转期和成骨期4个阶段。激活期，为一组多形核破骨细胞被募集吸附到需要更新的旧骨表面；骨吸收期，为破骨细胞开始在旧骨表面形成骨吸收陷窝；逆转期时，多形核破骨细胞消失，骨陷窝填满富含糖蛋白和酸性磷酸成分的黏性物质，但缺少胶原蛋白；成骨期时，成骨细胞合成原胶原填充之前破骨细胞形成的吸收陷窝，磷酸钙结晶再沉积于骨胶原网架上进行Ⅰ期矿化和Ⅱ期矿化。单个骨重建单位在完成这4个阶段后将进入休止期，当新骨老化后再次进入骨重建周期[5]。如前所述，BPS主要作用骨吸收期，抑制破骨细胞功能，从而减少骨吸收。PTHa则作用于成骨期，增加成骨细胞活性，促进骨形成。而BPS和PTHa的序贯治疗，对骨重建周期中2个重要的阶段即骨吸收期和成骨期都有所干预，因此能更全面地提高骨密度和骨质量。

此外，骨质疏松症患者需要长期治疗，然而长期治疗往往会导致患者出现不良反应。动物实验显示，大鼠长时间、大剂量使用PTHa会增加其发生骨肉瘤的风险[6]。虽然该药物在美国上市后7年间并未发现其与人骨肉瘤的发生间存在因果关系[7]。但目前的观点认为，PTHa的终生累计治疗时间不宜超过2年。而进一步的研究数据显示，患者在停止PTHa治疗后会出现BMD快速下降。一项研究显示，在给予12个月100 μg/d的rhPTH 1-84治疗后，再随机给予1年的阿仑膦酸钠或安慰剂治疗，最终给予安慰剂治疗组的女性腰椎面积BMD下降了1.7%，骨小梁BMD下降了10%[8]。在另外一项中位时间为21个月的特立帕肽治疗研究中，患者在停药12个月后，其椎体和股骨近端的BMD显著下降，且与男性相比，该现象在绝经后女性中更为显著（4.1%比7.1%）[9-10]。也有研究显示，患者停止PTHa治疗后，药物的抗骨折作用可以维持18个月[11]。但普遍的研究结果证实，在停止PTHa治疗后，患者之前所获得的大多数骨骼益处将丢失殆尽，因此需要序贯使用抗骨吸收药物，以维持或增加患者的BMD，持续降低骨折风险[1,12-13]。而对于长期使用BPS（3～5年）的患者，序贯治疗可降低其发生少见但严重的药物不良反应，包括非典型骨折及下颌骨坏死的风险，并增加患者的依从性[14-15]。更为重要的是，长期使用BPS会导致骨更新过分被抑制，旧骨内微损伤积累，同时骨基质矿化过度延长，反而导致骨脆性增加。而此时序贯PTHa治疗，更能模拟生理骨重建过程，对于骨微损伤部位进行更新修复，提高骨质量。

序贯治疗的策略

一、序贯治疗的时机

目前建议，患者在停止PTHa治疗后，即开始序贯使用抗骨吸收药物治疗。但对于已经使用BPS治疗的患者，需要何时开始序贯PTHa治疗，相关的研究尚不多。根据《原发性骨质疏松症诊疗指南（2017年）》的建议，BPS治疗失效、疗程过长或患者存在不良反应时，可考虑序贯使用PTHa治疗[1]。如患者在BPS治疗期间发生脆性骨折或显著的骨量丢失，在排除继发性因素后，可考虑为药物失效，需换用促进骨形成的药物如PTHa；或患者在静脉应用了3年的BPS或口服了5年的BPS后，需要进入药物假期，但经评估，如骨折风险仍较高，可考虑使用PTHa；此外，患者若出现非典型骨折或下颌骨坏死等不良反应，也可考虑使用PTHa。

二、序贯治疗药物先后顺序的选择

1.先PTHa后BPS：Dempster等[16]的研究显示，接受PTHa治疗后，患者血清及尿液中的骨转换指标会出现显著增加，而在治疗24个月后，骨转换指标恢复到治疗前基线水平，但BMD在整个治疗期间持续增加。这提示虽然在治疗后期，患者的骨重塑率已经回到基线水平，但根据组织形态学分析发现，PTHa可以通过增加的骨塑形来增加BMD。然而，当患者停止PTHa治疗后，将出现快速骨丢失。许多学者关注探索后续的治疗策略，其中不少研究已经证实，BPS不仅可以防止PTHa治疗结束后的骨丢失，更能进一步增加患者腰椎和髋部的BMD[8,17-18]。另一项类似的研究进一步显示，在给予18个月的abaloparatide治疗后再序贯6个月阿仑膦酸钠治疗，可以维持降低骨折风险的效益[19]。

选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬也可以防止PTHa治疗结束后的骨丢失，但其进一步增加BMD的效用要低于BPS[20]。近期一项DATA-Switch研究显示，在给予患者2年的PTHa治疗后再序贯给予2年的迪诺塞麦治疗，可以观察到患者的BMD显著增加，腰椎BMD在4年时间节点时上升了18.3%，4年中的后2年上升了9.4%；髋部BMD在4年时间节点时上升了6.6%，后2年上升了4.8%，且其上升幅度高于先PTHa后序贯阿仑膦酸钠的治疗方案[21-22]。

总而言之，大量的研究数据结果均提示，患者若先应用PTHa治疗，治疗结束后需常规序贯应用抗骨吸收药物，可维持或获得进一步的骨骼收益。

2.先BPS后PTHa：在中国乃至全球范围内，BPS早于PTHa上市多年，有数据显示，目前临床上50%以上使用PTHa治疗的人群之前都曾使用过BPS，因此探讨使用BPS后再序贯使用PTHa的策略十分具有临床价值[23]。

BPS可以长期沉积在骨基质中发挥持久的抑制骨吸收作用[24]。因此，目前的观点认为早先使用过BPS可能会影响患者后续使用促骨形成药物的疗效，特别是PTHa，因为其对骨骼促进作用部分是依赖于对骨吸收的刺激作用[25]。有关先使用BPS治疗再使用PTHa治疗的研究并不多。但这其中的多数研究都提示，使用BPS后再序贯给予PTHa治疗会使患者的BMD增加幅度减少[20,26-28]。Cosman等[29]利用定量CT（quantitative computed tomography，QCT）对外周骨皮质和骨小梁进行比较分析，结果显示，先给予BPS再序贯PTHa治疗的受试者，其皮质BMD出现下降，而髋部骨皮质的强度不增加；而先给予BPS后加用PTHa联合治疗的人群，则髋部骨皮质BMD出现了上升，且皮质的强度增加，该现象可能与PTHa增加了骨皮质的多孔性有关。

先BPS后PTHa的序贯治疗策略给使用者带来的益处与其之前使用的BPS类型有关[30-31]。一项随机、前瞻性研究以245名绝经后女性为研究对象，比较了使用不同种类BPS（包括阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、依替膦酸钠）后再使用PTHa的患者的BMD变化。结果显示，在使用PTHa 6个月、12个月、18个月及24个月后，所有组别的腰椎BMD都出现上升，但使用阿仑膦酸钠组的受试者在使用PTHa 6个月后，髋部和股骨颈BMD出现轻度下降，再继续使用PTHa满24个月后，BMD恢复至停止使用阿仑膦酸钠时的水平[28]。Miller等[32]的一项非随机研究显示，对之前使用阿仑膦酸或利塞膦酸钠的患者，再使用PTHa后，受试者的腰椎BMD出现轻度上升（阿仑膦酸钠组上升了3.6%，利塞膦酸钠组上升了5.1%），而髋部BMD在给予PTHa治疗6个月时出现瞬时下降。该结果提示，在骨骼中半减期越长的BPS，对后续PTHa治疗效果的影响越大。

此外，有研究显示，对既往使用过BPS的患者再使用PTHa治疗，其髋部BMD提高将受到影响[29]。但如果前期使用的是雌激素或雌激素受体调节剂，则无论是对腰椎还是髋部BMD提高的影响都不大[20,29,33-34]。相反，如果前期使用的是迪诺单抗，则再使用PTHa对髋部BMD的影响更为显著[21]。尽管如此，最近一项针对骨质疏松症女性椎体骨折治疗的研究显示，PTHa治疗后，所降低的椎体骨折风险与用药前是否使用过BPS无关[35]。

3.BPS与PTHa的联合治疗策略：在一项以绝经后骨质疏松症女性为对象的研究中，将受试者随机分为单用PTHa（rhPTH 1-84）组、单用口服阿仑膦酸钠组以及两药联合组。在12个月的治疗后，3组间腰椎BMD的增加幅度类似。联合治疗组髋部BMD的增加优于单用PTHa组，但略低于单用阿仑膦酸钠组[36]。在另外一项为期12个月的研究中，受试者被随机分为单用PTHa组、单用静脉唑来膦酸钠组以及两药联合组，结果显示，联合治疗组和单用PTHa组的腰椎BMD增加程度相似，并高于单用唑来膦酸组，而联合治疗组和单用唑来膦酸组的髋部和股骨颈的BMD增加程度相似，并高于单用PTHa组[37]。然而这些结果都是基于以BMD为终点观测指标的研究。目前尚缺乏BPS与PTHa联合治疗防止骨折效果的数据，考虑到治疗的成本和获益，通常不推荐联合使用，仅可用于骨吸收抑制剂治疗失败，或多次骨折需积极给予强效治疗的患者[1,31]。

小结

总之，根据目前的研究数据显示，对从未使用过抗骨质疏松药物的患者，为了取得更好的疗效，可考虑首先使用促骨形成药物PTHa，再序贯使用抗骨吸收药物如BPS、迪诺单抗等。但鉴于目前尚未有PTHa降低髋部骨折风险的证据，因此，对于初始髋部BMD较低的患者，可先考虑使用BPS治疗，在有效降低髋部骨折风险后再序贯使用PTHa[35,38]。

临床实践基于经济和医疗条件的限制，大多数新确诊的患者往往首先选择了使用BPS,当使用BPS疗效不佳，如BMD增加不理想或者在治疗期间出现了新发的骨折，再考虑换用PTHa。一个需要引起关注的问题是，对在使用BPS治疗期间出现髋部骨折的患者，若换用PTHa进行治疗，可能会导致对侧髋部BMD、髋部骨皮质强度出现瞬时下降，从而增加再次髋部骨折的风险。因此对这样的患者，建议采用BPS联合PTHa治疗2年的方案。如果原来使用的是口服BPS,可考虑换用唑来膦酸钠或迪诺单抗[31]。

目前有关BPS和PTHa序贯治疗的研究数据仍有局限性。首先大多数研究以BMD为观察终点，以骨折为终点事件的研究较少。其次，在短期的研究时间内，无法完全观察新骨形成和矿化，而双能X线吸收法所测得的BMD尚不能完全体现PTHa对骨质量的改善[39]。因此，尽管BPS和PTHa的序贯治疗给抗骨质疏松治疗提供了更多选择，但仍需根据进一步的研究结果来优化序贯治疗方案。