肾小球滤过率与冠状动脉支架内再狭窄的相关性分析

刘圣均 ，刘莉莉*，朱政斌，孙 宜，朱天奇，冯 硕，陈 馨，权薇薇，张瑞岩

（1.上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科,上海 200025；2.上海交通大学医学院附属第九人民医院心内科,上海 200011）

研究表明，我国人口中约有10.8%的人群存在不同程度的慢性肾病（chronic kidney disease，CKD），此类人群伴发心血管疾病的概率是普通人群的10～30倍[1]。在世界范围内，心血管事件的年病死率在普通人群中为0.28%，而在轻度、中度慢性肾功能不全患者中为1%～3%，在终末期肾病患者中可达9%[2-3]。中国肾脏疾病数据网络年度报告调查显示，27.8%的住院CKD患者合并心血管疾病，其中最常见的为冠心病，占17.7%[4]。冠心病的非药物治疗主要包括经皮冠状动脉介入和冠状动脉（冠脉）搭桥手术。经皮冠状动脉介入治疗在我国已经广泛开展，但随着该技术的广泛应用，支架植入后再狭窄（in-stent restenosis,ISR）的问题也逐渐凸显[5]。尽管药物洗脱支架的问世大大降低了ISR的发生率，但仍有5%～10%的ISR发生率。影响ISR发生的危险因素既包括冠脉血管钙化积分、累及血管数量及长度、植入支架数量等血管因素，也包括除血管以外的临床危险因素。本研究以随访期的估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）为研究变量，分析随访期间患者的肾功能对于药物洗脱支架植入（支架植入）术后发生ISR的潜在影响。

资料与方法

一、资料

选择中国冠状动脉斑块进展多因素回顾分析研究中的2 059例患者，所有患者均于2010年1月至2016年7月期间分别在19个研究中心行冠脉造影检查，并在之后12～24个月内（平均为13个月）再次行冠脉造影复查病变进展情况。本研究的观察对象纳入标准如下。在第一次冠脉造影中，靶病变处植入药物洗脱支架，且年龄≥18岁；临床数据、造影信息完整、规范。排除标准如下。患者在最后一次记录的冠脉造影术前曾接受冠脉搭桥术；冠脉造影图像不符合冠状动脉造影定量（quantifying coronary angiography，QCA）分析要求；因动脉炎等其他非动脉粥样硬化因素引起的冠脉狭窄；妊娠；存在严重的心脏瓣膜病；存在严重的心脏传导系统阻滞和恶性心律失常;临床资料不完整。符合标准的患者共计1 790例被纳入本研究。

二、方法

1.信息采集：采集患者的人口学信息、疾病史、用药史、2次住院期间生化检测及冠状动脉造影及QCA分析结果。其中，体质量指数=体重（kg）/身高（m2）；eGFR使用简化肾脏病饮食改良（modification of diet in renal disease，MDRD）公式估算，即eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=186×血清肌酐-1.154×年龄-0.203（女性×0.742）。

2.QCA分析：对比前后2次QCA分析的结果，评估患者支架植入术后ISR的发生情况。QCA分析的冠脉造影影像均来自于同一体位，要求所选体位角度相差应在10°以内。所有冠脉造影结果均由2名独立且不参与冠脉造影手术的技师进行分析，分析示例见图1。

3.支架植入术后再狭窄的定义：本研究ISR被定义为第二次冠脉造影检查发现，首次植入的支架节段内再次出现直径狭窄≥50%，可伴或不伴临床症状及不良事件。ISR包括支架节段内再狭窄延伸至支架外部分或支架近远端5 mm以内的病变[6]。单纯支架近和（或）远端血管5 mm以外冠脉病变的进展则判定为原位血管病变进展。支架涉及分叉血管时，分支开口5 mm以内的病变进展判定为ISR，而5 mm以外的病变进展判定为原位血管病变进展。

图1 支架植入前、后及随访期间冠脉造影图像

4.统计学处理：使用SPSS 23.0软件进行统计学分析。连续变量如服从正态分布，采用均数±标准差表示；不服从正态分布采用中位数（四分位数）表示，分类变量用百分比描述。应用Kolmogorov-Smirnov检验对连续变量进行正态性检验。符合正态分布的连续变量间的比较，采用独立样本t检验；不符合正态分布的连续变量间的比较，使用Mann-Whitney U检验；2组间分类变量的比较，采用卡方检验。将单因素分析中P<0.10或认为有临床意义的变量纳入二元Logistics回归分析模型。P<0.05认为差异有统计学意义。

结果

一、一般情况（见表1）

本研究最终纳入1 790例患者，平均年龄为（64.41±10.72）岁，其中男性1 316例（73.5%）。

根据ISR定义，将患者分为ISR组（200例）及无ISR组（1 590例），2组间比较，患者植入支架个数差异有统计学意义（P<0.05），而2组间的年龄、性别、体质量指数、血压、射血分数、2次造影间隔时间、支架长度、各类合并症及药物使用差异无统计学意义（P>0.05）。

二、实验室检查

实验室检查结果提示，无论是基线期还是及随访期，ISR组的eGFR值均显著低于无ISR组，差异有统计学意义（P<0.05），而2组间的其余各项实验室检验指标差异均无统计学意义（P>0.05）（见表2）。

三、ISR相关危险因素的回归分析（见表3）

选择单因素分析中P＜0.10或有临床意义的参数纳入二元Logistics回归分析。在校正性别、糖尿病史、吸烟史、C反应蛋白、空腹血糖等指标后，结果显示，与ISR相关的危险因素包括植入支架数（OR=1.478,95%CI为1.177～1.855,P=0.001）和基线C反应蛋白（OR=1.006,95%CI为1.002～1.011,P=0.007）；而随访期较高的eGFR水平（OR=0.990,95%CI为0.982～0.999,P=0.022）是ISR的保护性因素。

表1 ISR组与无ISR组的一般情况比较

表2 ISR组与无ISR组的实验室检查指标比较

表3 ISR相关危险因素分析

讨论

根据2012年我国的流行病学调查数据显示，我国18岁以上人群的CKD患病率为10.8%，患病人数接近1.2亿。我国肾脏疾病数据平台显示，CKD住院患者中合并心血管疾病的百分比为27.8%，明显高于总体住院人群（17.2%）[7-8]。

一、CKD患者发生ISR的机制

研究表明，合并CKD的冠心病患者发生ISR的机制有别于普通冠心病患者。慢性肾功能不全可通过多种途径促进动脉粥样硬化的发生和进展，包括高血压、高血糖和血脂紊乱等心血管疾病的传统危险因素，以及恶化氧化应激状态、内皮功能紊乱、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、交感神经系统活化、钙磷代谢紊乱等非传统危险因素[9-12]。在支架植入术后，血管内膜剥脱可引起血小板和纤维蛋白沉积，形成血小板-纤维蛋白层。活化的血小板表面可表达黏附分子，白细胞通过表面的黏附分子直接与血小板受体结合，或通过纤维蛋白原交联间接与血小板受体结合。血管平滑肌细胞和巨噬细胞释放趋化因子，使得白细胞迁移至血小板-纤维蛋白层。随后血小板、白细胞、平滑肌细胞和内皮细胞释放生长因子，从而刺激平滑肌细胞从血管中膜迁移到新生内膜。最终形成了由平滑肌细胞、细胞外基质以及巨噬细胞组成的血管新生内膜[13]。

二、炎症与ISR间的关系

本研究结果提示，ISR患者的C反应蛋白偏高，反映了其体内较高的炎症水平，加快了血管新生内膜生成速度。此外，Gross等[13]发现，与非肾病患者相比，CKD患者的冠状动脉斑块周围的骨钙蛋白、C反应蛋白、转化生长因子β 及胶原蛋白Ⅳ的表达更强。CKD患者冠脉斑块周围有更明显的C5b-9沉积，表明CKD患者既往斑块内出血百分比更高[14]。上述炎症标志物升高同样提示CKD患者冠脉炎症较为明显。尽管本研究纳入的患者肾功能仅轻度受损，严重肾功能不全的患者比例较低，未能进一步进行分组研究，但依然反映出随访期eGFR越高，即肾功能越好，则ISR的发生率越低。

三、多支病变与ISR的关系

导致ISR的始动因素是支架植入导致的内皮损伤，内膜增生和血管重塑2个主要过程引起ISR[15]。实际上，随着药物洗脱支架的使用，ISR的发生率已经大大降低[16]。但有研究表明，尽管使用了药物洗脱支架，部分特定类型的病变（如分叉病变、前降支病变、多支病变、弥漫性病变）和具有特定特征的病变（血管直径小、支架长度长、狭窄程度大、植入支架数目多），仍有较大概率出现ISR[17]。研究发现，与一般人群相比，CKD患者发生多支冠脉病变的比例更高[18]。研究提示，eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）人群多支病变的发生率是eGFR＞60 mL/（min·1.73 m2）人群的4倍[19]。与一般人群相比，CKD患者冠脉斑块表现出更多的钙化，磷酸钙等羟基磷酸盐的沉积导致冠脉的弹性和结构出现变化。在CKD患者血管病理学检查中，特征性的内中膜增厚及中膜钙化会导致冠脉阻塞程度进一步增加[14,20-22]。在一项使用光学相干断层扫描的研究中，发现合并CKD的冠心病患者冠脉斑块负荷更重，斑块脂质含量更高，胆固醇结晶、钙化、斑块破裂的发生率更高。既往研究主要着重于严重CKD对于冠脉严重程度的影响，而对于ISR的研究较少。本研究发现，即使轻微肾功能不全也会引起ISR发生率增加，因此临床上要加以重视。

四、本研究的局限性

由于本研究是一项多中心回顾性研究，因此不可避免地存在选择性偏倚和风险评估等不足之处。由于考虑使用对比剂可能加重肾脏负担，因此部分高龄、有多种合并症、存在严重肾功能不全的患者未能复查冠脉造影，在随访期间发生死亡等其他不良事件的患者也未纳入分析。这也是本研究中严重肾功能不全的患者比例不高的主要原因。另外，由于本研究样本量较小，因此无法进一步按照CKD程度进一步进行分组研究。此外，使用QCA分析未能对造影结果如血管钙化程度、管腔狭窄程度等进行精确评估；另外在病史采集方面，也缺乏对随访期不良事件、CKD病程长短及是否接受透析治疗等详细资料进行记录，这是本研究的不足之处。期待未来前瞻性大样本的队列研究能够更进一步评估冠心病合并不同肾功能损伤程度对于ISR的影响。

总之，即便是肾功能轻度受损的患者，由于具有较高的炎症水平及较为特殊的冠脉斑块特性，导致其发生ISR的风险更高。临床上通过非常简单的实验室检查即可检测血清肌酐并计算eGFR值，有助于临床尽早发现肾功能减退的患者，以提早采取干预措施。对于需要植入多枚支架的慢性肾功能不全患者，在对比剂的选择、造影术前、术后水化等方面尤其应该多加注意，减少可能加重肾损伤的药物，延缓CKD进程，可能在一定程度上可减少冠心病合并CKD患者发生ISR，改善患者的远期预后。