贝伐珠单抗联合化疗对Ⅲb/Ⅳ期非鳞非小细胞肺癌患者疾病控制率及血清T细胞亚群水平的影响

王道峰 伏俊 房三友

非鳞非小细胞肺癌(Non-squamous non-small cell lung cancer，NSNSCLC)约占肺癌45%，是一类具有癌细胞生长分裂缓慢生物学特性的肺部恶性肿瘤，超过75%患者确诊时处于Ⅲb/Ⅳ期，肿瘤细胞已发生转移，成为临床治疗难点[1]。常规化疗方案疾病控制率偏低，即使优化化疗组合药物，其有效率亦仅为20%～45%，中位生存期约为4～10个月，整体疗效欠佳，且进入瓶颈期[2-3]。因此探索新治疗手段成为临床研究热点。目前已明确血管形成是NSNSCLC生长与转移形态学基础。贝伐珠单抗是全球首个获准上市抗血管生成单克隆抗体，被广泛用于恶性肿瘤领域。目前贝伐珠单抗联合多西紫杉醇、顺铂尚缺乏可靠循证支持。本研究选取72例Ⅲb/Ⅳ期NSNSCLC患者，从疾病控制率、血清T细胞亚群、血管内皮生长因子(VEGF)信号通路等方面分析贝伐珠单抗联合多西紫杉醇、顺铂的应用价值及可能的作用机制，报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选取2015年1月～2017年2月我院收治的72例Ⅲb/Ⅳ期NSNSCLC患者，其中男性47例，女性25例，均根据症状、体征、影像学、病理学检查确诊，自愿签署知情同意书，预估生存期>3个月可完成相关治疗，卡氏评分(KPS)>70分；表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变阴性72例；所有病例均为一线化疗患者；入组时停用相关药物时间>4周，排除私自中断治疗、脱落失访者、合并急性感染类疾病者、存在相关药物过敏史者、肾、肺、心等功能严重不全者，随机数字表法分为两组，各36例，两组性别、KPS评分、年龄、体质量、疾病分期、病理学分级、病理分型、合并疾病等资料均衡可比(P>0.05)(见表1)。本研究经我院伦理委员会审核批准。

表1 两组临床资料对比

二、 方法

1 观察组：给予贝伐珠单抗(Roche Pharma(Switzerland)Ltd，批准文号S20120069)联合多西紫杉醇(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020543)、顺铂(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20040813)治疗。(1)多西紫杉醇：75 mg/m2与5%葡萄糖500 mL混合后静滴1 h左右，1次/d，d 1、d 8，3周为1个周期；(2)顺铂：75 mg/m2与0.9%氯化钠注射液250 mL混合后静滴1 h左右，1次/d，d 1～3，3周为1个周期。(3)贝伐珠单抗：15 mg/kg与0.9%氯化钠注射液100 mL混合后静滴，1次/d，d 1，给药时机为化疗后，3周为1个周期。

2 对照组：给予多西紫杉醇联合顺铂化疗，两种药物给药剂量与方法同观察组。两组疗效观察周期均为3个周期。

三、疗效评价

治疗3个周期后根据实体瘤疗效评价标准划分疗效为完全缓解(CR，病灶完全消失且时间≥1月)、部分缓解(PR，病灶缩小>30%且时间≥1月)、稳定(SD，病灶缩小≤30%或增大<20%)、进展(PD，病灶增大≥20%)[4]。客观有效率(ORR)=(PR+CR)/总例数×100%。疾病控制率(DCR)=(PR+CR+SD)/总例数×100%。

四、观察指标

五、统计学方法

结 果

一、临床疗效

观察组ORR、DCR(58.33%、86.11%)高于对照组(27.78%、61.11%)(P<0.05)(见表2)。

表2 比较两组RR、PCR[ n(%)]

二、肿瘤标志物水平

观察组治疗3个周期后CK-19、TSGF、CA50、CEA低于治疗前，且低于对照组(P<0.05)(见表3)。

表3 比较两组肿瘤标志物水平

三、免疫功能指标

表4 两组免疫功能指标比较

四、VEGF信号通路 观察组治疗3个周期后PKC、MAPK、NF-kB mRNA低于治疗前，且低于对照组(P<0.05)(见表5)。

表5 比较两组

五、mOS、mPFS

两组均随访13～24个月，观察组mPFS为12.9个月，mOS为16.1个月；对照组mPFS为9.7个月，mOS为13.3个月，观察组mPFS、mOS长于对照组(χ2=6.39P<0.05)(见图1)。

图1 总生存期函数

六、毒副反应

两组毒副反应以Ⅰ、Ⅱ级为主，均可耐受至疗程完成。两组胃肠道反应、粒细胞降低、血小板减少、贫血、白细胞下降毒副反应发生率比较无显著差异(P>0.05)(见表6)。

表6 两组毒副反应比较[n(%)]

讨 论

化疗是治疗肺癌重要手段，>90%患者需接受化疗治疗，约1%早期小细胞肺癌患者能通过化疗获得治愈，但化疗常不能治愈NSNSCLC，尤其是Ⅲb/Ⅳ期NSNSCLC，仅能改善生存期内生存质量及不同程度延长生存期[5]。郭卫东等[6]研究指出，单一化疗疾病缓解率仅为46.67%。一直以来人们对NSNSCLC发病机制进行了大量研究，发现肿瘤细胞增殖与转移依赖于形成的新生血管为其提供养分，这为疾病治疗提供了新靶点[7]。贝伐珠单抗是基于该理论研发一种分子靶向药物，主要作用于VEGF，通过抑制VEGF结合特定受体阻碍肿瘤组织血管形成，切断癌细胞给养，促使其发生缺血缺氧而凋亡[8-10]。动物学试验表明，贝伐珠单抗可缩小肿瘤组织体积[11]。但国外相关学者报道显示，单一应用贝伐珠单抗进行分子靶向治疗能不同程度延长Ⅲb/Ⅳ期NSNSCLC患者无疾病进展生存期，但不能延长中位生存期，因此需联合化疗治疗[12-13]。Zhou C等[14]研究观察了贝伐珠单抗联合化疗对276例中Ⅲ期NSCLC患者效果，发现中位生存期、总生存时间、无进展生存期均明显延长。本研究结果显示观察组ORR、DCR(58.33%、86.11%)高于对照组(27.78%、61.11%)，mPFS、mOS长于对照组(P<0.05)，与以上研究相符，佐证了贝伐珠单抗联合化疗应用于Ⅲb/Ⅳ期NSNSCLC患者可提高疾病客观缓解率与控制率，延长患者mPFS、mOS，疗效显著。同时与以上学者研究不同的是，本研究还观察了两者联合对肿瘤标志物影响，结果显示观察组治疗3个周期后CK-19、TSGF、CA50、CEA低于对照组(P<0.05)，说明贝伐珠单抗联合化疗能降低患者血清肿瘤标志物水平，从侧面证实了两者联合应用疗效显著。

既往研究指出，VEGF形成依赖于PKC、MAPK、NF-kB通路，三者可通过一系列级联反应增加VEGF合成与分泌，促进肿瘤新生血管形成[19-20]。且国外学者报道指出，PKC、NF-kB通路可通过抑制细胞外调节蛋白激酶1(ERK1)、ERK2表达，调控肿瘤细胞迁移与侵袭[21-22]。本研究在以上研究基础上创新性发现，观察组治疗3个周期后PKC、MAPK、NF-kB mRNA低于对照组(P<0.05)，提示贝伐珠单抗联合化疗可通过PKC、MAPK、NF-kB通路机制发挥良好效果。值得注意的是，NSNSCLC是一个存在多环节、多步骤基因异常的异质性疾病，信号传导通道抑制剂应用前景广阔，但生理学效应较为复杂，其更多的、深层次机制仍有待后续大量本进一步探讨。另两组胃肠道反应、粒细胞降低、血小板减少、贫血、白细胞下降毒副反应发生率比较无显著差异(P>0.05)，说明贝伐珠单抗联合化疗不会增加毒副反应，安全性较高。

综上所述，贝伐珠单抗联合化疗应用于Ⅲb/Ⅳ期NSNSCLC，可有效控制患者病情，延长患者mPFS、mOS，疗效显著，且能减小化疗对机体免疫功能影响，安全性较高，其机制可能与抑制PKC、MAPK、NF-kB通路有关。