肺炎克雷伯菌的耐药率与抗菌药物使用频度的相关性分析

朱红卫 王沣 方平

肺炎克雷伯菌( Klebsiella pneumoniae ，KPN )是院内感染和免疫缺陷患者感染中常见的条件致病菌，感染病死率高，是临床防治的难点。随着头孢菌素、β-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类抗菌素的广泛应用，产超广谱β-内酰胺酶(extended spectrum β-lactamases，ESBLs)或耐碳青霉烯类的KPN 菌株不断出现，给临床医生对抗菌药物的选择带来很大压力。当前普遍认为细菌的耐药性与抗菌药物的使用频度和强度有关，现回顾性分析铜陵市人民医院2014年1月至2019年12月6年间KPN 的耐药特征、耐药率与抗菌药物使用频度(DDDs)之间的相关性，旨在了解KPN 的耐药特征，在一定程度上预测KPN耐药菌株在我院的发展趋势，为医院在抗菌药物的管理和临床合理用药提供指导。

资料与方法

一、细菌耐药资料来源

收集2014年1月～2019年12月在铜陵市人民医院住院患者的各类送检标本分离出的非重复KPN 的耐药监测数据，标本类型包括痰、血液、尿液、胸腔积液、腹腔积液、脓性分泌物等，KPN ATCC10211为质控菌，细菌耐药所有资料均来自于医院微生物室信息系统。

二、抗菌药物使用频度

从医院药剂科信息系统提取2014-2019年每年的抗菌药物相关数据，包括药品名称、规格、剂型、单剂量、消耗总量、用药频度(DDDs)等。重点关注11种常见抗KPN抗菌药物用药情况。

三、 统计学方法

采用 SPSS 23.0统计软件，运用 Pearson 分析法对KPN 的耐药性与11种常见抗菌药物DDDs进行相关性分析，P<0.05为差异有统计学意义。应用Excel 软件对抗菌药物DDDs与对应抗菌药物耐药率进行汇总。

结 果

一、 2014年1月～2019年12月 KPN 的分离情况 KPN 检出率6年间均处于前5位，分离菌株数占革兰氏阴性杆菌20%左右，且产ESBLs KPN 株达到50%左右(见表1)。

表1 2014-2019年KPN分离 菌株与产ESBLs KPN 菌株检出率( 株，%)

二、KPN 的耐药情况

2014年1月～2019年12月医院住院患者所分离的KPN 对常见抗菌药物耐药率呈逐渐上升的趋势。KPN 对头孢哌酮的耐药率高，其耐药率在50%左右，其次头孢吡肟的耐药率在33%～52.0%之间，头孢他啶、头孢西丁耐药率相对较低，耐药率26%～52%，氨曲南的耐药率39%～56%。对β-内酰胺酶抑制剂类抗菌药物、头孢哌酮钠舒巴坦钠、哌拉西林钠他唑巴坦钠较为敏感，但耐药率也呈逐年上升的趋势，2014-2016年耐药率在30%～40%，近两年其耐药率也高达48%，阿米卡星、左氧氟沙星敏感性较高，但耐药率也逐渐上升。美罗培南和亚胺培南西司他丁钠的敏感率最高，2014-2016年耐药率低于30%，近两年其耐药率也明显升高，其耐药率在46%左右(见表2)。

表2 2014-2019年抗菌药物对KPN 的耐药率(%)

三、2014年1月～2019年12月常见抗菌药物DDDs

铜陵市人民医院2014年1月～2019年12月 11种常见抗KPN 的抗菌药物的DDDs(见表3)。由表可见，204-2019年本院左氧氟沙星、头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦使用量排名前四位，其中左氧氟沙星用药频度一直稳居第一位，头孢哌酮、头孢吡肟、阿米卡星、氨曲南用药频度少。哌拉西林他唑巴坦的DDDs变化呈逐渐递增的趋势；头孢他啶DDDs呈递增递减趋势，DDDs以2017年最大，2019年最小；头孢哌酮舒巴坦DDDs呈波浪式，以2017年最大；亚胺培南使用量在2014-2016年逐年增加，之后又呈波浪式递减的趋势；和亚胺培南比较，美罗培南DDDs较大，2017年最大，近两年又有缓慢递减的趋势。

表3 2014-2019年本院常用抗菌药物使用频度(DDDs)

四、抗菌药物DDDs与KPN耐药率相关性

采用Pearson相关法将KPN 对各种抗菌药物耐药率和抗菌药物使用频度进行相关分析。KPN 对头孢他啶的耐药率与头孢哌酮舒巴坦、美罗培南DDDs呈正相关,而与氨曲南DDDs呈负相关；对头孢哌酮舒巴坦的耐药率与头孢哌酮舒巴坦DDDs呈正相关；对头孢吡肟耐药率与哌拉西林他唑巴坦DDDs呈正相关，氨曲南DDDs呈负相关；对头孢西丁耐药率与头孢哌酮舒巴坦DDDs呈正相关；对左氧氟沙星耐药率与头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、美罗培南DDDs正相关，与氨曲南DDDs负相关；对阿米卡星耐药率与头孢哌酮舒巴坦、美罗培南DDDs正相关；对亚胺培南、美罗培南的耐药率与头孢哌酮舒巴坦、美罗培南DDDs正相关；相关有统计学差异(P<0.05)。其余各药用量与KPN 耐药率的相关系数均无统计学意义(P>0.05)(表4)。头孢哌酮舒巴坦、美罗培南DDDs与KPN 耐药率之间的关系(见图1、2)。

图1 头孢哌酮舒巴坦DDDs与KPN耐药率关系

图2 美罗培南DDDs与KPN耐药率关系

表4 2014年-2019年KPN 耐药率与DDDs的相关分析

讨 论

KPN 是一种常见的致病性肠杆菌，可导致呼吸道、泌尿道、手术切口、腹腔等部位感染，甚至可引起败血症[1]。这种条件致病菌易发生于免疫低下的患者，导致住院时间长，病死率明显增高，是医院感染的常见病原菌之一。近年来本院KPN 耐药率逐渐增高，与2018年CHINET监测网数据相比，总体趋势和国内一致，但耐药率高于全国平均水平[2-3]。分析其原因如下: 一方面可能是本院KPN 检出大多数来源于呼吸、重症监护病房的痰液标本，其特点是住院患者感染重，住院时间长或反复住院，使用抗菌药物机会多而且周期长，侵入性操作如气管插管、导尿管置入、呼吸机应用等较多，增加了耐药菌株感染的机会。有研究称碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌( CRKP)感染患者主要来自ICU，占总体的40%[4]。另一方面，可能与近年来本院对三代头孢菌素、β-内酰胺酶抑制剂和碳青霉烯类抗菌素的广泛应用关系密切。

细菌耐药性的产生原因复杂，影响因素很多，其中抗菌药物的应用强度和频度起着重要的作用[5-6]。本研究结果可见，KPN 对头孢他啶的耐药性持续升高，近两年内耐药率达51%，为此医院感染控制部门已经采取了限用、停用、换用的策略，近年头孢他啶DDDs呈现明显下降，头孢他啶的耐药性随后也出现下降趋势。β-内酰胺酶抑制剂头孢哌酮钠舒巴坦钠、哌拉西林钠他唑巴坦两药的抗菌谱和抗菌活性十分相似。本院监测结果显示，KPN 对二者敏感性较高，优于三代头孢菌素。β-内酰胺酶抑制剂是抗KPN的不错选择，已经成为临床医生的偏好。但近年来本院头孢哌酮舒巴坦DDDs波浪式升高，头孢哌酮舒巴坦DDDs与KPN 耐药率呈正相关，头孢哌酮舒巴坦频繁使用可能是导致其耐药性升高的重要原因；此外哌拉西林他唑巴坦DDDs呈直线上升趋势，需高度警惕其耐药性。因此，临床医生、临床药师在β-内酰胺酶抑制剂不同药物选择时需慎重。喹诺酮类抗菌药物抗菌谱广，耐药机制复杂，研究称携带质粒介导喹诺酮(PMQR)基因的菌株可同时携带 ESBLs 基因或 Amp C 基因[7]。左氧氟沙星在我院使用量最大，其耐药率与头孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、美罗培南DDDs正相关，这与本院KPN 产ESBLs菌株检出率高一致。头孢吡肟、氨曲南耐药率高，且为限制级使用抗菌素，在本院使用量少。目前头孢吡肟DDDs与本院常见抗菌素耐药率未见相关性，而氨曲南DDDs与头孢他啶、头孢吡肟、左氧氟沙星耐药率呈负相关。近年来随着碳青霉烯类抗菌素广泛使用，耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌检出率逐渐升高，尤其是 CRKP的耐药率逐年上升，当前本院KPN 对碳青霉烯类抗菌的耐药率达35%以上。本院碳青霉烯类药物美罗培南DDDs近两年有下降趋势，但仍需进一步规范其使用，美罗培南耐药率与与头孢哌酮舒巴坦、美罗培南DDDs有显著相关性。碳青霉烯类药物是抗KPN的重要防线[8]，但当前耐药形势严峻，应重视碳青霉烯类抗菌药物应用的合理性的考核和质控，落实多学科专家会诊制度，根据送检标本结果合理选用碳青霉烯类药物，以便有效的控制耐药率的增长。

KPN耐药机制复杂，其中产ESBLs菌株和Amp C酶株的出现是常见的耐药原因之一[9-10]。结果显示，本院KPN中产ESBLs菌株检出率在40%以上，这与两项大样本的研究结果基本一致[11-12],且近两年来KPN产ESBLs菌株检出率高达59.3%,这对解释本院所检KPN对头孢菌素、β-内酰胺酶抑制剂的耐药率持续增高有关。此外，产碳青霉烯酶是KPN最主要的耐药机制[13]。随着碳青霉烯类抗菌素的广泛使用，耐碳青霉烯菌株检出率不断上升，且CRKP重症感染病例病死率高达40%以上[14]。本院KPN对碳青霉烯类抗菌素耐药形势更严峻，除发生细菌耐药的患者特征具有一定关系外，可能与抗KPN 抗菌药物碳青霉烯类广泛应用有关。

当前本院细菌耐药形势严峻，应加强院内感染控制，加强多学科合作，落实特殊级别抗菌药物会诊制度。临床医师应提高标本的送检率，关注临床用药的频度和强度，摒弃临床用药偏好，应基于当地的细菌耐药监测结果实施个体化的诊疗方案。