重症肺炎并发ARDS老年患者血清TNF-α、IL-6、IL-10、HMGB1水平及其与预后的相关性分析

孙丽 徐刚

肺部炎症发展到一定疾病阶段均可恶化加重为重症肺炎，老年患者因其机体抗病能力的下降，更易感染病原菌，重症肺炎的发生率更高[1-2]。作为呼吸科危急重症，老年重症肺炎发展更为迅速，更为凶险，常可累及多个器官、系统。急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)是急性肺损伤较为严重的阶段，常并发于各种肺炎，尤其好并发于重症肺炎，临床以顽固性低氧血症为主要特征，若不及时采取有效治疗，死亡率极高[3-4]。重症肺炎并发ARDS病情凶险、进展迅速，尽管近年来预后水平有一定提高，但其病死率仍较高。究其发病原因，除外细菌、病毒等病原菌的感染，机体主动防御反应及过度分泌的多种细胞炎性因子也发挥了重要作用[5-6]。为提高重症肺炎并发ARDS老年患者治疗疗效，评估及改善预后，本研究以我院病例资源为研究对象，拟探讨血清肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、白介素-10(Interleukin-10，IL-10)及高迁移率族蛋白B1(High mobility group protein B1，HMGB1)在重症肺炎并发ARDS老年患者中的表达水平及与预后的关系，以期为临床治疗及预后判断提供指导。

资料与方法

一、研究对象

随机选取上海市青浦区中医医院呼吸内科及上海中山医院青浦分院急诊科2016年1月-2019年1月收治的30例重症肺炎并发ARDS老年患者为A组，30例重症肺炎无ARDS老年患者为B组，30例非重症肺炎老年患者为C组，另选取同期于医院行健康体检的30例健康者为D组。纳入标准：①年龄60～80岁；②均符合相应诊断标准；③近2月未服用过对本研究测定指标有影响的药物，如抗菌药物、激素及免疫抑制剂等；④本人及家属同意参与研究。排除标准：①有先天性疾病者；②起病时间>3 d者；③入院24h内死亡者；④合并其他系统严重疾病者。根据A组患者预后结局将其分为死亡组(12例)和存活组(18例)。本研究经医院伦理委员会批准后实施，所有患者及家属均知情同意，并签署知情同意书。

二、观察指标及检测方法

受试者经确诊并按照纳入及排除标准入组研究后分别于入院后第1 d清晨抽取肘部静脉血5ml，D组于体检时抽取。抽取的静脉血置于非抗凝试管中，以3000r/min的转速置于离心机离心10 min，取血清部分放于-70℃保存待检测。采用酶联免疫吸附剂测定法(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay， ELISA)测定血清标本TNF-α、IL-6、IL-10及HMGB1含量，试剂盒均购自Immuno Way公司，所有操作均由专业人员严格按照试剂盒说明书进行。

三、诊断标准

重症肺炎诊断参照2006年中华医学会呼吸病学分会制定的指南[7]中的相关规定执行。ARDS诊断标准参照2012年柏林标准执行[8]。

四、统计学方法

结 果

一、四组受试者一般资料比较

四组受试者性别、年龄、文化程度等一般资料相比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(见表1)。

表1 四组受试者血清TNF-α、IL-6、IL-10和HMGB1水平比较

二、四组受试者血清TNF-α、IL-6、IL-10和HMGB1水平比较

四组受试者血清TNF-α、IL-6、IL-10和HMGB1水平值比较组间差异明显，且A、B、C组均值均明显高于D组，差异有统计学意义(P<0.01)，B组TNF-α值与C组相比差异无统计学意义(P>0.05)，其余组间两两比较差异均有统计学意义(P<0.01)(见表2)。

表2 四组受试者血清TNF-α、IL-6、IL-10和HMGB1水平比较

三、重症肺炎合并ARDS老年患者血清TNF-α、IL-6、IL-10水平与HMGB1水平的相关性

通过Pearson相关分析发现，重症肺炎合并ARDS老年患者血清TNF-α、IL-6水平与HMGB1水平呈现中度正相关关系，Pearson相关系数分别为0.493和0.566，P均<0.01。IL-10水平与HMGB1水平呈现中度负相关，Pearson相关系数为-0.502，P<0.01。(见图1)。

图1 重症肺炎合并ARDS老年患者血清TNF-α、IL-6、IL-10水平与HMGB1水平的相关性分析

四、重症肺炎合并ARDS老年患者血清TNF-α、IL-6、IL-10水平与HMGB1水平与患者预后的关系

重症肺炎合并ARDS老年患者中死亡组IL-6及HMGB1水平均显著高于存活组，差异有统计学意义(P<0.01)，而死亡组IL-10水平显著低于存活组，差异有统计学意义(P<0.01)，死亡组TNF-α水平高于存活组，但差异无统计学意义(P>0.05)(见表3)。

表3 不同结局重症肺炎合并ARDS老年患者的血清TNF-α、IL-6、IL-10及HMGB1水平

讨 论

ARDS发病率一直居高不下，临床证据显示ARDS多为肺部疾病的并发症，且50%以上的ARDS来源于重症肺炎[9]。关于其具体机制目前尚无定论，有研究[10]表明感染及机体免疫机制具有参与其中。病原体入侵肺部后，机体防御机制启动，分泌大量炎性介质，可导致肺泡上皮细胞及肺部小血管内皮细胞的损害，进而促进肺间质及肺泡壁液体渗入影响气体交换，最终导致以顽固性低氧血症为主要特征的ARDS的发生[11-12]。研究[13]发现，机体促炎和抑炎反应的失衡是重症肺炎发生的关键，而炎性细胞因子在炎症发生进程中发挥重要作用。早期诊断及评估重症肺炎病情有利于阻断机体炎性级联反应，可遏制病情继续恶化及改善预后等。

本研究发现，肺炎患者TNF-α及IL-6水平均显著高于健康者，而IL-10则显著低于健康者，差异有统计学意义(P<0.05)，重症肺炎患者TNF-α、IL-6及IL-10水平与非重症肺炎患者相比，差异有统计学意义(P<0.05)，重症肺炎合并ARDS患者TNF-α及IL-6水平显著高于重症肺炎不合并ARDS患者，而IL-10则显著低于重症肺炎不合并ARDS患者，差异有统计学意义(P<0.05)。表明TNF-α、IL-6及IL-10在肺炎患者发病及进展中有重要参与作用，且与病情严重程度呈现极大相关性，因此，可利用对这些指标的监测完成对重症肺炎患者病情的把握和评估。

与TNF-α、IL-6及IL-10这几种研究较多的炎症细胞因子相比，HMGB1相对于TNF-α、IL-6及IL-10而言属于晚期炎症因子，一般在病原菌感染机体24h以后才开始分泌增加逐渐到最高，但其高峰可持续较长时间[14-15]。HMGB1的来源可分为两种，一种是机体炎性细胞，如活化的巨噬细胞、单核细胞等主动分泌，另一种可来自坏死的细胞被动释放。研究[16]表明，在动物试验中HMGB1的水平与其脓毒症的严重程度及致死率呈现正相关关系。此外，也有研究显示，HMGB1与人急性肺损伤等疾病有关，但具体机制尚未明确[17]。

本研究结果显示，重症肺炎合并ARDS患者血清HMGB1含量显著高于其他组，而重症肺炎患者又高于非重症肺炎及健康者，差异有统计学意义(P<0.05)。表明，HMGB1的含量与肺炎严重程度及是否合并ARDS密切相关。此外，通过分析TNF-α、IL-6及IL-10水平与HMGB1含量之间的相关性发现，TNF-α、IL-6及IL-10水平均与HMGB1呈现较好的线性相关关系，提示这几种炎性因子之间存在某种协同或拮抗作用，抑或是机体通过TNF-α、IL-6及IL-10的分泌调节HMGB1的产生发挥持续的促病作用。通过对重症肺炎合并ARDS患者预后结局分组分析，发现死亡组IL-6及HMGB1水平均显著高于存活组，IL-10水平显著低于存活组，差异均有统计学意义(P<0.05)，死亡组TNF-α水平高于存活组，但差异无统计学意义(P>0.05)。提示，IL-6、IL-10及HMGB1含量可作为重症肺炎合并ARDS老年患者预后结局的预估指标，这在一定程度上与Tseng等[18]研究结果类似。

综上所述，重症肺炎合并ARDS老年患者血清IL-6、IL-10及HMGB1含量可能与患者病情严重程度相关，尤其是IL-6及HMGB1的超表达或过度释放可能是导致重症肺炎合并ARDS老年患者不良预后的重要因素。