硼替佐米为主化疗方案治疗多发性骨髓瘤患者临床疗效及生存影响因素分析

黄亚丽，杨丽萍，谢治军，黄 刚，黄继贤，廖建军

(广东省粤北人民医院血液内科，广东 韶关 512026)

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是一种浆细胞异常增殖的恶性血液疾病，以骨质破坏、肾功能损伤、贫血等为主要临床表现，发病率占造血系统肿瘤的10%～15%，占造血系统肿瘤死亡人数的15%～20%[1,2]。近年来，随着硼替佐米等新药及自动造血干细胞移植技术取得应用，MM患者的完全缓解率(Complete remission rate，CR)及生存期得到明显改善[3,4]。硼替佐米对于MM有明显疗效，同时患者耐受性好，但由于患者疾病过程及预后存在明显异质性，即便实施基于硼替佐米的化疗方案，仍有不少患者会出现疾病进展，预后较差[5]。掌握预后影响因素并开展个体化干预是MM患者取得成功诊治及良好预后之关键。本研究对近年在我院接受以硼替佐米为主的化疗方案治疗的80例MM患者进行回顾性分析，探讨该化疗方案对MM患者的疗效及预后的影响因素。

1 资料与方法

1.1研究对象：收集2015年1月至2018年10月在我院接受以硼替佐米为主的化疗方案治疗的初治MM患者80例，所有患者均完成≥2个疗程，临床资料完整，其中男45例，女35例，年龄33～87(58.45±8.96)岁。所有患者均符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015修订版)》[6]中MM诊断标准(IMWG标准)，并参照D-S分期标准和ISS系统进行临床分期。

1.2观察指标：收集患者初诊时病例资料，包括性别、年龄、临床分期、染色体情况、FISH情况、实验室指标及治疗疗效等；其中实验室指标主要白细胞计数(white blood cell count，WBC)、同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板计数(platelet count，PLT)、血肌酐(Serum creatinine，Scr)、尿素氮(Urea nitrogen，BUN)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、白蛋白(albumin，ALB)等。

1.3化疗方案：48例采用VD方案，即硼替佐米(国药准字J20100084，西安杨森制药有限公司)1.3mg/m2，第1、4、8、11天，皮下注射；地塞米松(国药准字H41020330，河南润弘制药股份有限公司)20mg/m2，第1～2天、4～5天、8～9天、11～12天，静脉注射。32例采用PAD方案，即硼替佐米+地塞米松+阿霉素；硼替佐米、地塞米松用法同VD方案；阿霉素(国药准字H20041211，浙江海正药业股份有限公司)10mg·m-2·d-1，第1～4天。每3～4周为1个疗程。

1.4疗效评价：参照IMWG反应标准[7]进行疗效评价：分为完全缓解(complete remission，CR)、非常好的部分缓解(Very good partial relief，VGPR)、部分缓解(partial relief，PR)、疾病稳定(Disease stabilization，SD)、疾病进展(Disease progression，PD)，以CR、VGPR、PR统计总有效率。

1.5随访：采取门诊和电话相结合的方式对患者生存情况进行随访，每2周随访1次，随访截止至2019年9月31日。无进展生存期(Progression free survival，PFS)：从疾病确诊到疾病进展、死亡或末次随访经历的时间；总生存期(Overall survival time，OS)：疾病确诊至患者死亡或末次随访经历的时间。

1.6统计学处理：应用SPSS20.0进行数据处理。采用Kaplan-Meier法对MM患者进行生存分析，对可能影响患者预后的因素进行单因素分析，采用Log-rank检验；对单因素分析中有统计学差异的因素进一步采用Cox比例风险回归模型进行多因素分析，以双侧P<0.05为有统计学差异。

2 结 果

2.1一般资料：80例患者中，无失访病例，男45例(56.3%)，女35例(43.7%)，年龄33～87岁，≤60岁36例(45.0%)，>60岁44例(55.0%)；DS分期Ⅰ～Ⅱ期18例(22.5%)，Ⅲ期62例(77.5%)；ISS分期Ⅰ～Ⅱ期32例(40.0%)，Ⅲ期48例(60.0%)；其他一般资料见表1。

2.2化疗疗效及不良反应：80例经2～8个(平均4个)疗程治疗后，CR 35例(43.8%)，VGPR 18例(22.5%)，PR 13例(16.3%)，SD 11例(13.8%)，PD 3例(3.8%)，总有效66例(82.5%)。VD方案患者与PAD化疗方案患者CR率分别为41.7%(20/48)、46.9(15/32)，总有效率分别为79.2%(38/48)、87.5%(28/32)，差异均无统计学意义( 2=0.212、0.924，P>0.05)；仅3例患者发生急性肾功能不全，通过碱化、水化等肾功能保护治疗，肾功能基本恢复正常。2例发生急性肝衰竭，停止使用硼替佐米，并予以保肝治疗后，肝功能得以恢复。其余仅为白细胞、血小板降低等轻度不良反应，经停药可自行恢复。所有患者均无其他严重不良反应。

2.3生存情况：随访截止至2019年9月31日，中位随访时间29(2～91)个月。全中位OS为56个月，中位PFS为48个月。3年总生存率为76.4%，无进展生存率为57.8%。80例患者生存曲线见图1。

图1 80例MM患者Kaplan-Meier生存曲线(A为总生存分析，B为无进展生存分析)

2.4单因素分析：单因素分析显示，MM患者的预后与年龄、ISS分期、WBC水平、Hcy水平、PLT水平、LDH水平、Kappa轻链水平、FISH结果、疗效情况有关(P<0.05)；而与性别、DS分期、Hb水平、Scr水平、BUN水平、骨髓浆细胞数、MM类型、ALB、染色体情况、骨损害、肾损害等无关(P>0.05)。见表1。

表1 80例患者生存影响因素的单因素分析

2.5多因素分析：将单因素分析中有统计学意义的因素纳入Cox比例风险回归模型进行多因素分析，校正可能的混杂因素后显示，PLT≤100×109L-1、Hcy≥22μmoL/L、Kappa轻链水平≥19.4mg/L是影响MM患者预后(OS及PFS)的独立危险因素(P<0.05)，且疗效≥VGPR是预后(OS)的有益因素(P<0.05)。见表2。

表2 80例MM患者预后的多因素分析

3 讨 论

MM是常见的恶性血液系统疾病，近年来发病率逐年增高。新药的应用使得MM患者的CR及生存期均得到明显改善。硼替佐米是一种蛋白酶抑制剂类药物，能够抑制蛋白酶体功能，诱导细胞凋亡、阻止血管新生而对MM细胞产生杀伤作用，还可通过影响骨髓微环境，对细胞黏附产生干扰，并发挥细胞因子调节作用，从而缓解肿瘤细胞对常规化疗药物的耐药性。研究证实[8]，硼替佐米联合化疗能够提高MM治疗疗效，其治疗总有效率、CR率分别达78.5%～91.0%、14.8%～33.0%。本组初治MM患者应用以硼替佐米为主的化疗方案，总有效率为82.5%，与国外报道结果相接近，而CR率(43.8%)相对较高。国内周静静等[9]报道，硼替佐米治疗MM的总有效率高于80.0%，提示我国MM患者可能对硼替佐米有着较高敏感性。众多随访研究发现，MM患者化疗后缓解情况与患者远期生存情况显著相关。本研究显示，疗效≥VGPR是有益于OS的影响因素，表明化疗后疗效可作为判断MM患者预后的重要标志。

诱导化疗后如何进一步巩固疗效，是目前对于MM患者研究之热点。有研究发现。MM患者临床表现及预后有着明显异质性，与多种因素存在关联。本研究还显示，Kappa轻链水平≥19.4mg/L、PLT≤100×109L-1、Hcy≥22μmoL/L、是影响MM患者预后(OS及PFS)的独立危险因素。

Kappa轻链为骨髓瘤细胞产生的免疫球蛋白，其水平能够反映骨髓瘤细胞活性状况。本组24例出现Kappa轻链表达增高，且该类患者多存在骨损害、肾衰竭，这可能与高水平Kappa轻链导致组织器官及血管淀粉样变性有关。游离Kappa轻链可使肾小管阻塞，进一步引起肾脏损害，从而造成预后不良。Wu等[10]研究显示，在Kappa轻链表达增高的MM患者中，存在肾损害的比例高达90%。国内学者[11]指出，κ轻链为主的MM患者血清游离轻链比中位值明显低于λ轻链为主者。高血清游离轻连比与高Scr、广泛骨髓浸润密切相关。研究表明，血清游离轻链比高于中位值的患者5年OS率明显降低，提示血清游离轻链比是影响MM预后的独立危险因素，这与本研究类似。

PLT减少在MM患者中较为常见，其产生与瘤细胞产生的骨髓造血功能抑制作用有关。研究表明，MM患者PLT水平与生存期存在关联。孙巨勇等[12]认为，抗血小板抗体在MM患者中显著增高，提示高水平IgG可能会通过与血小板结合而致血小板破坏。在该过程中，抗血小板抗体会于血小板表面上的糖蛋白进行结合，并促使T细胞产生血小板破坏作用。本研究显示，PLT≤100×109L-1是MM患者预后的独立危险因素。因此，对于PLT较低的MM患者，应关注其出血状态，合理调整治疗方案。

HCY为一种含巯基的氨基酸，是蛋氨酸代谢过程中的重要中间产物，近年研究发现，在很多恶性肿瘤患者中出现Hcy水平增高。研究显示，Hcy与MM发生发展有着紧密联系，且低水平MM患者中位生存期明显长于高水平Hcy者，提示高Hcy水平可能是影响患者预后的重要因素。Hcy通过调控蛋氨酸表达降低，使得DNA正常甲基化受到干扰，能够激发原癌基因表达，且高水平Hcy还能够诱导代谢紊乱而致硫内酯形成，从而导致病情进展。本研究显示，Hcy≥22μmoL/L是MM患者预后的独立危险因素。因此，血清Hcy水平可作为MM患者病情及预后的判断的指标之一。

综上所述，硼替佐米为主的化疗方案治疗MM能够疗效较好，能够获取较高的总有效率及CR率，治疗反应与患者预后密切相关。且PLT、Hcy、Kappa轻链水平均会对患者预后产生明显影响。本研究样本量较小，筛选出的危险因素有限，仍需扩大样本量进行MM预后的分析，以更好地掌握相关影响因素，为患者治疗及预后提供指导。