β2-MG、Hcy、Cys-C检测在2型糖尿病视网膜病变诊断中的价值

陈斌 齐晓玲 徐礼五 胡文文 黄培培

糖尿病视网膜病变（Diabetic retinopathy，DR）是2 型糖尿病（（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）患者常见的并发症且，DR 是造成30～70 岁人群致盲的第一原因［1］。尽管眼底照相、眼底荧光血管造影等手段可确诊DR，但仍缺乏简便、直观的生化指标来提供视网膜病变的相关信息。因此，寻找预测视网膜病变的指标十分必要，能为临床诊断DR 提供参考。研究已明确［2-3］，血清β2 微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）、胱抑素C（Cystatin C，Cys-C）与T2DM 肾病发生及病情进展均有密切关联。Migdalis 等［4］研究，糖尿病肾病与DR 均属糖尿病性微血管并发症，两种并发症病因机制相近。本研究将探析β2-MG、Hcy、Cys-C 与DR 发病的相关性，为防治T2DM 视网膜病变提供简易、可靠的生物学诊断指标。

1 资料和方法

1.1 一般资料

收集本院2018年1月至2020年2月收治的T2DM 患者173 例，符合“WHO 糖尿病诊断标准”制定T2DM 标准［5］，男性106 例，女性67 例，年龄35～73 岁，平均年龄（53.88±5.41）岁。均行眼底照相检查，按照DR 国际临床分级标准［6］分组，NDR组（1 期）T2DM 无视网膜病变者61 例，NPDR 组（2～4 期）非增殖期糖尿病视网膜病变者53 例，PRD 组（5 期）增殖期糖尿病视网膜病变者59例。本研究经医院医学理论委员会讨论批准。

纳入标准：①符合2 型糖尿病和视网膜病变的诊断标准；②患者自愿同意调查研究，并签署知情同意书。排除标准：①有其它眼内疾病，或有眼外伤，或进行过眼部手术；②酒精药物滥用；③糖尿病酮症酸中毒；④肾小球滤过率小于65 mL/（min·1.73 m）；⑤心脑血管疾病者；⑥甲状腺功能亢进或减退；⑦妊娠妇女。

1.2 诊断标准

DR 国际临床分级诊断标准：行免散瞳眼底摄片或眼底荧光造影检测，1 期：T2DM 患者眼底未见异常改变；2 期：眼底微动脉瘤轻度形成；3 期：微动脉瘤形成且，存在轻于重度NPDR 的中度表现；4期：未见PRD 体征，但伴有任一四象限＞20 处视网膜内出血，2 个象限存在静脉串珠样异常，或伴有视网膜内微血管异常（Intraretinal microvascular abnormality，IRMA）；5 期：新生血管形成和（或）玻璃体出血或视网膜出血改变。2～4 期为非增殖期糖尿病视网膜病变，5 期为增殖期糖尿病视网膜病变。

1.3 方法

记录各组T2DM 患者年龄、性别、病程、收缩压（Systolicbloodpressure，SBP）、舒张压（Diastolicbloodpressure，DBP）等基线资料，禁食6 h，于清晨抽取静脉血5ml，均采用全自动生化分析仪（日立7600）检测，葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖（Fasting plasma glucose，FPG）水平，酶法检测高密度脂蛋白胆固醇（High density liptein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、总胆固醇（Total cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG），血肌酐（Serum creatinine，SCr）、尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN），高压液相法测定糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c），免疫增强比浊法测定β2-MG、Cys-C，循环酶法测定Hcy。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件进行分析，正态计量数据用（）表示，非正态数据采用Median（IQR）表示，组间比较采用t检验或方差分析，计数数据采用n（%）表示，组间比较采用χ2检验，若理论频数＜5，采用Fisher 确切概率法检验，相关性分析采用Pearson 法，分析视网膜病变发生的危险因素时，采用Logistic 回归分析法，Graphpad 软件制作ROC曲线，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组临床资料比较

各组年龄、性别、DBP、FPG、HDL-C、LDL-C、TC、TG、SCr、BUN 等指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），PRD 组T2DM 病程明显大于NPDR组与NDR 组，SBP、HbA1C、β2-MG、Hcy、Cys-C 水平明显高于NPDR 组与NDR 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；NPDR 组T2DM 病程、SBP、HbA1C、β2-MG、Hcy、Cys-C 与NDR 组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 各组临床资料比较（±s）Table 1 Comparison of clinical data of each group（±s）

表1 各组临床资料比较（±s）Table 1 Comparison of clinical data of each group（±s）

注：与NDR 组比较aP＜0.05，与NPDR 组bP＜0.05。

指标年龄（岁）男/女T2DM 病程（年）SBP（mmHg）DBP（mmHg）HbA1C（%）FPG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）SCr（μmol/L）BUN（mmol/L）β2-MG（mg/L）Hcy（μmol/L）Cys-C（mg/L）NDR 组（n=61）53.67±5.29 38/23 5.16±1.73 119.64±10.61 75.36±11.73 8.16±0.95 8.58±1.05 1.08±0.11 2.59±0.41 4.56±0.58 1.72±0.33 68.68±11.54 6.18±0.56 2.28±0.61 11.67±2.41 0.84±0.12 NPDR 组（n=53）54.18±5.37 32/21 7.22±1.85a 130.27±14.73a 78.61±12.35 8.93±1.16a 8.91±1.22 1.10±0.09 2.61±0.45 4.46±0.71 1.78±0.41 70.38±12.52 6.22±0.61 2.74±0.53a 14.21±2.52a 0.97±0.15a PRD 组（n=59）53.82±5.51 36/23 8.34±1.94a、b 139.64±13.24a、b 80.14±12.64 9.75±1.24a、b 9.12±1.36 1.12±0.13 2.72±0.47 4.37±0.68 1.86±0.35 72.36±13.84 6.35±0.79 3.38±0.73a、b 18.59±2.81a、b 1.27±0.19a、b F 值/χ2值0.13 0.046 46.11 36.23 2.39 30.22 3.02 1.92 1.47 1.26 2.24 1.27 1.07 45.77 109.44 119.21 P 值0.876 0.977＜0.01＜0.01 0.095＜0.01 0.052 0.150 0.233 0.287 0.109 0.284 0.345＜0.01＜0.01＜0.01

2.2 血清β2-MG、Hcy、Cys-C 相关性分析

血 清β2-MG 与T2DM 病程、SBP、HbA1C、Hcy、Cys-C 呈正相关（P＜0.05）；血清Hcy 与T2DM病程、SBP、HbA1C、β2-MG、Cys-C 呈正相关（P＜0.05）；血清Cys-C 与T2DM 病程、SBP、HbA1C、β2-MG、Hcy 呈正相关（P＜0.05），表2。

表2 血清β2-MG、Hcy、Cys-C 相关性分析Table 2 Correlation analysis of serum β2-MG，Hcy，Cys-C

2.3 DR 相关因素Logistic 多元回归分析

以DR 作为因变量，将表1中T2DM 病程、SBP、HbA1C、β2-MG、Hcy、Cys-C 等P＜0.05 指标作为自变量，行Logistic 多元回归分析，结果证实，T2DM 病程、SBP、HbA1C、β2-MG、Hcy、Cys-C 均为T2DM 患者并发DR 的独立危险因素（P＜0.05），表3。

表3 DR 相关因素Logistic 多元回归分析Table 3 Logistic multiple regression analysis of DR-related factors

2.4 血清β2-MG、Hcy、Cys-C 诊断DR 的ROC 曲线分析

经ROC 曲线分析可知，三项指标联检诊断AUC 为0.935，DR 诊断显著高于血清β2-MG、Hcy、Cys-C 单项指标检查结果（P＜0.05），表4、图1。

表4 血清β2-MG、Hcy、Cys-C 诊断DR 的ROC 曲线分析Table 4 ROC curve analysis of serum β2-MG，Hcy，Cys-C diagnosis of DR

3 讨论

糖尿病并发微血管损伤时视网膜极易产生病变，并且病变治愈率很低，而且一旦发生就会难以逆转［7］，因此尽早诊断并给予有效早期治疗是防止该病的重要手段。β2-MG 已被确认为诊断糖尿病并发肾病的早期指标，该指标敏感、相当准确［8］。相关研究表明［9］，β2-MG 水平在糖尿病视网膜病变患者中普遍提高。另外，β2-MG 联合HbA1C 可在一定程度上预测糖尿病患者并发微血管病变的可能性，这对诊治糖尿病、预防相关并发症有很大作用。本研究结果显示，DR 病情严重程度提高，其患者β2-MG 亦升高，且血清β2-MG 对T2DM 并发DR 的诊断效能较好，可有效评估DR 损伤情况。该结果与胡丽等［10］研究相符。但影响β2-MG 水平变化的原因众多，如白血病、红斑狼疮等均可导致血清β2-MG 升高［11］。对此单纯以β2-MG 作为DR 损伤评估标准尚有不足，建议配合其他指标联合运用。

研究认为［12］，Hcy 升高属糖尿病肾病、动脉粥样硬化及糖尿病神经病变独立危险因素。曹辉彩等［13］研究，视神经萎缩、视网膜病变及相关微血管硬化均与高同型半胱氨酸血症相关。本研究相关性分析结果提示血清Hcy 在T2DM 患者并发DR过程均有参与，同时Hcy 也是DR 早期诊断敏感指标。新进研究指出［14］，Cys-C 与老年性黄斑变性、冠心病、视网膜病变也存在很大相关性，并起着很重要的中介作用。动物研究证实［15］，Cys-C 可参与血管壁、细胞外基质重塑，同时Cys-C 可影响炎性细胞。本研究证实，血清Cys-C 可预测评估T2DM并发DR 与否，有利于DR 早期诊疗。

随临床对DR 病理机制研究深入，发现糖尿病患者并发DR 过程中神经元退行性病变、血管壁重构、微血管血栓成形及机体氧化应激等病理生理过程均与β2-MG、Hcy、Cys-C 有关［16］。本研究将血清β2-MG、Hcy、Cys-C 作为DR 联检指标，明显高于β2-MG、Hcy、Cys-C 单项诊断效能，提示同时β2-MG、Hcy、Cys-C 三项联合检查有利于DR病情程度评估，为DR 防治提供诊断依据。且血清β2-MG、Hcy、Cys-C 生化指标的收集、检查方式便捷，定期测定T2DM 患者β2-MG、Hcy、Cys-C 水平，对动态监测DR 发生及防控具有重要价值。

综上所述，血清β2-MG、Hcy、Cys-C 均为DR危险因素，其指标水平均可反DR 患者病情程度，且三项指标联检对DR 诊断价值良好。