中重度开放性颅脑损伤患者CRP、D-D与压力相关参数关系及预测预后价值

孔羽 罗永刚 常天颖 刘文慧

颅脑损伤是神经外科多发创伤性疾病，且近年受交通事故、建筑事故频发等影响，其发生率有显著升高趋势［1］。颅脑损伤致残率、病死率均较高，其主要原因是脑脊液循环受阻、吸收障碍等诱发脑积水，并积聚于脑室系统、蛛网膜下腔致颅内压（Intracranial pressure，ICP）异常升高，继发脑组织病理性改变［2］。脑积水分流术是临床治疗颅脑损伤常用手术，虽能迅速恢复脑室形态，但患者预后影响因素众多。明确高危预后患者病理特征，以加强干预措施是促进病情转归的关键环节［3］。脑脊液压力（Cerebrospinal fluid pressure，CSFP）、ICP 监测可为临床评价颅脑损伤病情变化提供连续性、实时性参考依据，但其属持续性有创监测，易给患者带来不适感，且增加并发症发生风险［4］。已有研究显示，颅脑损伤后外周血及脑脊液C-反应蛋白（Creactive protein，CRP）、D-二聚体（D-dimer，D-D）水平均显著升高，且升高程度与颅脑损伤严重程度关系密切［5-6］。但当前关于脑脊液CRP、D-D 与CSFP、ICP 关系研究报道较少。本研究对此探讨，旨在为临床病情及预后评价提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2016年6月至2019年10月颅脑损伤患者122 例作为研究对象，脑积水分流术治疗，随访28d，根据预后情况分为预后良好组（77例）、预后不良组（45 例）。纳入标准：①明确颅脑损伤史；②头颅CT 诊断确诊；③均行脑积水分流术；④伤前两周内未应用影响凝血功能药物。排除标准：①伴严重感染性疾病者；②合并心肝肾肺等脏器功能障碍者；③伴严重多发伤、复合伤者。两组年龄、性别、体质量指数、受伤原因、受伤至手术时间一般资料均衡可比（P＞0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between the 2 groups［n（%），（±s）］

项目年龄（岁）性别男女体质量指数（kg/m2）受伤原因交通伤击打伤其他受伤至手术时间（h）预后良好组（n=77）47.01±6.45 47（61.39）30（38.96）20.89±1.01 43（55.94）20（25.97）14（18.18）6.45±1.75预后不良组（n=45）46.83±6.29 27（60.00）18（40.00）21.03±0.98 27（60.00）10（22.22）8（17.78）6.80±1.38 t/χ2值0.150 0.013 0.747 0.251 1.1490.253 P 值0.881 0.910 0.457 0.882

1.2 方法

①入院先行腰大池引流术+CSFP、ICP 监测，再行脑室-腹腔脑积水分流术，腰大池引流术选取脑科引流管（山东百多安，型号：FR4），侧卧位，L3～4椎间隙实施腰椎穿刺，引流管末端三通管分别与引流袋连接引流，一次性压力感受器测CSFP；采取ICP 监护仪（上海涵飞医疗器械有限公司，NIP-310 型）监测CSFP、ICP，监护仪探头置硬膜外，非开颅术将探头置大脑右侧，开颅术将探头置非术侧，发际线后2.5 cm，旁开矢状线纵行2.5 cm切口，常规备皮消毒，切开头皮，钻孔，止血，探头调零设置警报值，置硬膜外固定，缝合，包扎，连接监护仪，测ICP。②脑脊液CRP、D-D 检测：取脑脊液5 mL 采用免疫比浊法测CRP、D-D 水平。试剂盒由上海西塘生物科技有限公司提供。

1.3 观察指标

①对比预后良好组、预后不良组术前、术后1 d、3 d 脑脊液CRP、D-D 水平、CSFP、ICP。②分析脑脊液CRP、D-D 水平与CSFP、ICP 关系。③分析脑脊液CRP、D-D 单独及联合预测预后的价值。④分析不同脑脊液CRP、D-D 水平患者生存状况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 21.0 统计分析软件，符合正态分布的计量资料以（）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以（%）表示，两组间比较采用χ2检验。Pearson 相关性系数分析相关性；受试者工作特征（ROC）曲线分析预测价值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组脑脊液CRP、D-D、CSFP、ICP 水平比较

预后良好组术后1 d、3 d 脑脊液CRP、D-D 水平、CSFP、ICP 低于预后不良组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 手术前后脑脊液CRP、D-D、CSFP、ICP 水平比较［n，（±s）］Table 2 Comparison of CRP，D-D，CSFP and ICP levels in cerebrospinal fluid before and after operation［n，（±s）］

表2 手术前后脑脊液CRP、D-D、CSFP、ICP 水平比较［n，（±s）］Table 2 Comparison of CRP，D-D，CSFP and ICP levels in cerebrospinal fluid before and after operation［n，（±s）］

时间术前术后1 d术后3 d组别预后良好组预后不良组t 值P 值预后良好组预后不良者t 值P 值预后良好组预后不良者t 值P 值n 77 45 77 45 77 45 CRP（mg/L）0.74±0.20 0.76±0.22 0.514 0.609 2.69±0.61 3.17±0.72 3.921＜0.001 1.72±0.43 3.08±0.68 13.537＜0.001 D-D（μg/L）422.71±80.31 420.29±76.24 0.164 0.870 725.10±122.10 863.47±139.28 5.731＜0.001 610.15±108.54 907.44±187.76 11.096＜0.001 CSFP（mmHg）12.31±2.10 12.27±2.02 0.103 0.918 15.17±2.38 17.21±2.57 4.435＜0.001 14.29±2.11 16.45±2.30 5.277＜0.001 ICP（mmHg）14.17±3.28 14.23±3.19 0.099 0.922 17.06±3.72 21.18±4.05 5.712＜0.001 15.74±3.22 21.55±4.39 8.386＜0.001

2.2 脑脊液CRP、D-D 与CSFP、ICP 关系

Pearson 相关性分析，术后1、3 d 脑脊液CRP、D-D 与CSFP、ICP 呈正相关（P＜0.05），差异有统计学意义。见表3。

表3 脑脊液CRP、D-D 与CSFP、ICP 关系Table 3 Correlation between CRP and D-D of cerebrospinal fluid and CSFP and ICP

2.3 脑脊液CRP、D-D 单独及联合预测预后价值

分别绘制术后1、3 d 脑脊液CRP、D-D 单独及联合的ROC 曲线，得到AUC 值分别为术后3 d 脑脊液CRP、D-D 水平联合＞术后3 d 脑脊液D-D＞术后1 d 脑脊液D-D＞术后3 d 脑脊液CRP＞术后1 d脑脊液CRP。见表4、图1。

2.4 生存分析

45 例预后不良患者中，死亡13 例，根据术后3 d 脑脊液CRP、D-D 均数分为高表达、低表达者。KM 曲线显示，术后3 d 脑脊液CRP、D-D 高表达者生存率低于低表达者（χ2=6.473、5.314，P=0.011、0.021）。见图2。

表4 ROC 分析结果Table 4 Results of ROC analysis

3 讨论

颅脑损伤是外界暴力所致创伤性疾病，发病后脑积水所诱发急性ICP 升高是造成患者病情恶性、预后不良，甚至死亡的主要原因之一［7］。因此，颅脑损伤早期准确判定ICP 升高并采取针对性措施对缓解病情具有重要意义。

目前临床主要采取头颅CT 扫描评价颅内损伤，虽能发现各种继发脑损害，但无法实现床旁检查及连续性监测，临床应用受限［8］。临床监测患者ICP 手段主要有两种，一是手术置ICP 传感器，获取ICP 信息；二是腰椎穿刺术测CSFP，获得ICP。腰椎穿刺术虽简便易行，但仅可反映当时颅内压，同样难以持续性监测，且易受患者体位、配合度等影响，可能无法准确反映ICP 水平［9］。D-D 是反映机体激发纤溶亢进、高凝状态的敏感指标；CRP 是临床常用炎性细胞因子，可反映创伤、感染严重程度［10-11］。本研究显示，预后良好组除CSFP、ICP 低于预后不良组外，术后1、3 d 脑脊液CRP、D-D 水平同样低于预后不良组，与学者王宝等［12］研究结果一致，提示颅脑损伤患者存在脑脊液CRP、D-D异常表达情况，其水平检测可为临床评价颅脑损伤程度、ICP 提供新方向，且操作简便，可间断持续性监测其水平变化。CRP 是一种重要的急性期反应蛋白，其在健康群体脑脊液中基本不表达，但发生颅脑损伤后脑脊液CRP 水平会异常升高［13］。有研究显示，中度、重度颅脑损伤患者伤后1d 脑脊液CRP 即显著升高，伤后3 d 可达峰值，随后降低，而重型颅脑损伤患者伤后6～8 h，脑脊液CRP 即显著升高，3 d 内可达峰值，其特异性表达可作为评价颅脑损伤严重程度的指标［14］。D-D 是一种特异性纤溶过程标记物，正常情况下机体凝血-纤溶系统维持动态平衡，但颅脑损伤会打破这种动态平衡，造成血栓形成、纤溶亢进致出血倾向；颅脑损伤后颅中血管内皮组织细胞损害，凝血活酶活性增强激活外源性凝血系统，介导血栓形成，继而引起纤溶亢进产生D-D，同时局部脑损害引起外周血D-D 大量释放入脑脊液。因此，脑脊液D-D 水平对ICP 变化敏感性较高［15］。结果提示脑脊液CRP、D-D 水平变化与CSFP、ICP 关系密切，可间接反映ICP 变化，为临床评价颅脑损伤进展提供参考依据。

此外，本研究结果还显示，术后3 d 脑脊液CRP、D-D 联合检测预测预后的AUC 值最大。术后3 d 脑脊液CRP、D-D 高表达可能与颅脑损伤患者预后不良有关，具体机制包含：①脑组织损伤后释放大量细胞因子入外周血系统，激活凝血系统［16］；②脑组织损伤继发性炎症反应，引起脑血管内皮损害，激活内源性凝血过程；③脑组织损伤常合并低体温、低血氧症及酸中毒等均会加重凝血系统紊乱；④重型颅脑损伤后炎症反应本质上是机体抗损害保护性效应，但CRP 过度表达又会进一步加重脑组织细胞损害，甚至诱发全身炎症瀑布效应，形成恶性循环；⑤机体高凝状态会加重脑组织循环障碍、脑组织缺氧缺血及脑水肿，而纤溶亢进引起颅内继发性出血、脑水肿等均会造成ICP升高［17］。颅脑损伤病情相对较轻患者，度过术后3 d 危险期，机体内环境趋向稳定，表现脑脊液CRP、D-D 逐渐降低。因此，推测脑脊液CRP、D-D水平越高机体内环境紊乱程度越严重，预示预后不良。根据单独预测价值，选择术后3 d 脑脊液CRP、D-D 水平进行KM 曲线分析，结果显示，术后3 d 脑脊液CRP、D-D 高表达者生存率低于低表达者符合上述推测，证实术后3 d 脑脊液CRP、D-D 水平可应用于预后评估，为临床制定治疗方案提供参考。因此，针对尚不具备有创监测CSFP、ICP 医疗单位，有必要在颅脑损伤患者行脑积水分流术后持续监测脑脊液CRP、D-D 水平，频率可结合其变化特征设定间隔12 h 监测一次，若表达异常升高，需积极做好降ICP 准备。

综上可知，中重度开放性颅脑损伤患者脑脊液CRP、D-D 水平与CSFP、ICP 呈正相关，联合检测可能对预后评价具有一定指导意义。但是由于本文涉及病例数量较少，还需要长期观察、继续研究，以完善其预测价值的研究。