基于数据挖掘探讨燕京中医肿瘤医家秦厚生治疗乳腺癌用药规律

张佳慧 念家云 王笑民 马云飞 马婷婷 李晓晓

秦厚生,名秦淳,字厚生,男,江苏省无锡县人,生于1921年,卒于1978年,享年57岁。1947年毕业于华北国医学院,拜京城四大名医之一的王逢春先生为师。1957年调入北京中医医院,任主任医师,临床上推崇张锡纯、张山雷的经验；晚年主要致力于肿瘤临床治疗的研究[1]。

根据最新全球癌症数据统计报告显示,乳腺癌是女性最常见的癌症,其死亡率也居于首位,严重威胁女性的生命健康[2]。经过现代医学手术、化疗、放疗等规范治疗后,临床常伴有不同的并发症,如患肢水肿、放射性肺炎、乏力等,秦厚生教授作为国内早期防治乳腺癌并发症的中医大家,在治疗方面有其独特的见解。笔者有幸获得秦厚生教授留存的部分病例,通过分析这些病例浅析秦教授治疗乳腺癌的用药规律。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究基于对所选资料的准确性与可靠性,选自首都医科大学北京中医医院病案室名老中医案卷,筛选秦厚生治疗乳腺癌诊疗医案,共录入有效数据135条。所选病例的西医治疗以手术为主,辅助放疗,化疗涉及较少。

1.2 病例纳入标准

(1)临床诊断明确为乳腺癌,经术后病理或活检确诊者；(2)乳腺癌患者的年龄、性别、肿瘤分期、病理分型不限；(3)中药辨证治疗处方保存完整,且为中药汤剂内服；(4)有明确的药物组成及剂量。

1.3 病例排除标准

文字模糊不清,无法辨识的医案；处方仅为中成药或外用药的医案。

1.4 数据规范化处理

将处方中所有出现药物的名称、性、味、归经、功效等参考《中药大辞典》[3]进行规范统一,根据2012年全国高等中医药院校规划教材第九版《中药学》[4]进行药物分类。

1.5 数据库建立

将纳入医案的病案号、就诊日期、西医诊断(是否复发转移)及治疗(是否手术、化疗、放疗等)、主要中医症状、药物名称及其性、味、归经、功效等信息,录入Excel 2013建立数据库。所录病案就诊时间跨度为1960～1976年。

1.6 统计学处理

本文以秦厚生教授的治病医案为切入点,运用统计学方法及数据挖掘技术,探讨秦厚生教授治疗乳腺癌的用药规律。将Excel数据库导入SPSS 21.0软件,统计软件对乳腺癌纳入的有效数据进行统计描述性分析和聚类分析。(1)描述性统计：描述收录数据中症状、药物、功能等频次情况；(2)聚类分析：先用K-中心聚类筛选出高频使用药物,再对高频药物运用系统聚类法,得出核心药物的分类。

2 结果

2.1 乳腺癌西医治疗与中医主症统计结果

对中医症状进行分类概括,如憋喘包括：胸闷,气短,气喘,憋喘等描述；如疼痛包括：胸痛,四肢痛,头痛,肩背痛等描述；上肢水肿包括：臂肿,手腕肿等描述；月经不调包括：经量减少,淋漓不尽,崩漏等描述；纳差包括：食欲不振/减退,纳少,恶心,呕吐等描述；大便不调包括：便干,便溏,便秘,便次增多等描述。共整合统计中医症状189条,以憋喘、疼痛、水肿、咳嗽等为主,详见表1。

表1 中医症状频次统计

2.2 乳腺癌治疗药物用药频次及种类结果

共涉及用药135味,累及用药次数1320次。单个处方用药最多18味,最少6味,平均每个处方用药约10味。对纳入处方中涉及的药物进行频次统计,按降序排列。药物使用频次前十味药物,详见表2；药物分类中,《中药学》未纳入木鳖子(7次),故不对此进行归类,其他药物按降序排列,结果显示：按药物种类排序,补虚类(29味)居首位,其次分别为化痰药(16味)和清热药(15味)；按使用频次排序,补虚药(343次)居首位,化痰药(236次)和祛风通络药(227次)次之,详见表3。

表2 秦厚生先生治疗乳腺癌处方中使用频次前十的药物

2.3 乳腺癌治疗药物性味归经结果

归经频次降序排列依次为：肺经,其次为肝经、脾经、胃经、肾经等。乳腺癌治疗药物药味频次降序排列,甘味最多；药味频次降序排列,以性温居首；详见表4。

表3 不同功效分裂药物治疗乳腺癌频次统计结果

表4 治疗乳腺癌药物归经、药性、药味频次统计结果

2.4 高频用药聚类分析结果

对所有药物先采用K-中心聚类分析,当将所有药物分为四类时,因药物种类较多,仅展示前22类药物,详见表5。各类别之间的差异性均相对较大,见表 6。前三类别共 20味药,总使用频率为53.03%,也是使用频次前20位药物,故将其规定为高频用药,并进行系统聚类分析,聚类方法为组间连接,距离类型为Euclidean距离。结合临床实际,当横坐标(相对距离)取5.5时,得到4组聚类较为符合中医理论,见图1。4组核心药物聚类组为：C1：健脾渗湿,降逆下气；C2：益气活血,渗湿通络；C3：宣肺祛痰,生津通络；C4：养阴清肺,益胃生津。详细药物分组,见表7。

图1 乳腺癌治疗中高频药物(前20味)系统聚类分析树状图

表6 K-均值聚类最终聚类中心间的距离

表5 对所有药物进行K-中心聚类分组结果

表7 乳腺癌治疗中高频药物聚类结果

3 讨论

3.1 病案西医治疗及症状分析

西医治疗统计结果显示本研究所涉患者治疗以手术为主,放疗次之,在所收录的数据中无化疗干预,复发转移患者占比较高。中医症状以憋喘、疼痛、水肿、咳嗽为主,这一结果与当时国内的医疗水平相关。20世纪60至70年代,国内乳腺癌治疗以手术联合放疗为主,化疗普及度不高[5]。手术方式以根治术和改良根治术为主流,二者均行淋巴结清扫,影响淋巴回流,引起患侧上肢水肿等症。手术在中医病因学中又属“金刃伤”,在直接祛除局部肿瘤病灶的同时,亦会耗气伤血,产生血瘀；放疗是利用不同能量的射线局部照射病灶,胡志敏亦认为放射性肺炎的病机核心是气阴两伤,病因是热毒之邪,病理特点是本虚标实,以气阴两虚为本,痰、热、瘀为标[6]。临床上认为术后接受放疗者,以肺脾气阴两虚为主,为虚证,治以益气健脾、养阴润肺[7]。复发转移,多提示病程较晚,肿瘤负荷较重,临床常伴随周身疼痛不适等症。为响应当时国家政策,中医肿瘤治疗处于探索起步阶段,在治疗形式上,以西医去瘤抑癌为主,中医减轻毒副作用为辅。

3.2 秦老用药特点及思路浅析

在药物分类方面,秦老在乳腺癌治疗中喜用补虚类、化痰散结类、祛湿通络类药物,使用频率较高的10位药,易归属于此三大类。乳腺癌术后放疗后病机以正虚为主,故用药以补虚类药物居首位；此类患者常见并发症为水肿、放射性肺炎[8],此乃标实痰、瘀、浊所致,用药中化痰散结、祛湿通络类药物次之。此外现代实验研究表明化痰散结类药物如桔梗,可通过诱导细胞凋亡、抑制浸润转移达到抗癌预防复发转移的作用[9]。用于祛痰通络类药物如路路通、防己、络石藤亦可通过多种通路发挥抗肿瘤的作用[11-12]。

在归经方面,秦老用药入肺、肝、脾、胃、肾等经居多。因症状以放射性肺炎导致的憋喘、咳嗽为主,病位在肺,药以入肺经为主。肝气郁结贯穿乳腺癌的发生发展的整个病程,许多学者都提出肝郁是其病变的基础,因此药入肝经,疏肝解郁、养血柔肝尤为重要[13]。肝经受邪,则以乘克于脾胃之土,此外肝经诸邪还可通过入络传向胃经；胃经亏虚,则先减入乳络之流,胃经受邪,自顾不暇,无力排邪,乳络之邪越积越剧,重则生变,不利于病情的恢复[14]。药入肺经以治标,主要以肝、脾、胃经治本为要。

在性味方面,甘味药最广泛,甘“能补能和能缓”,有补益、和中、调和药性、缓急止痛之功；与其他性味结合,还可发挥更多的功用,辛甘扶阳,咸甘入肾补益,酸甘化阴可调木土[15]。病久正气不足,气血运行不畅,血瘀水聚,治以益气温阳、行气活血通络,故以温药较多用。此外甘温散结类药物还有抗肿瘤的作用[9]。

3.3 乳腺癌治疗药对和常用药物

药物按照频次进行聚类分析,沙参单为一类,但五味子、路路通、麦冬、桔梗频次相对较高,结合功效及性味归经,将C3与C4合为一类,此类药物中有沙参麦冬汤之意,热邪灼伤肺阴,沙参、麦冬养阴润肺,二药性微寒,兼清热之功,以沙参、麦冬为依据,回溯组方及病症,发现秦老常将沙参、麦冬同时用于放射性肺炎等肺火阴伤证。C2中络石藤、丝瓜络均为疏经通络、祛风湿类药,回溯组方及病症,路路通亦与二药高频同见,症状均有水肿,故推论络石藤、丝瓜络、路路通为秦厚生先生治疗水肿常用药对。综合四类分组,秦老扶正补虚常用沙参、麦冬、五味子、归尾、白术、山药等,有沙参麦冬汤之意,诸药同行以恢复手术、放疗损伤之气阴；此外临床研究表明沙参麦冬汤对放射性肺炎有良好的防治效果[16]。祛痰止咳平喘常用桔梗、枇杷叶、半夏、款冬花等,在恢复肺脏宣肃的同时佐以祛痰,王行宽教授在治疗乳腺癌放疗后放射性肺炎亦注重祛痰和恢复肺之宣肃[17]；利水渗湿,通经活络常用路路通、络石藤、丝瓜络、木瓜、冬瓜皮、车前子、炒薏苡仁等,以络石藤、丝瓜络、木瓜等入经络,配以利水祛湿之品,经络通导,饮溢自消,与尤建良治疗乳腺癌术后标实之症——水肿的理念不谋而合[18]。

3.4 总结

秦厚生教授治疗乳腺癌术后、放疗后患者并发症方面,善用甘温补虚、疏肝健脾益胃、化痰散结、疏通筋络之法,标本兼治。这一治疗原则与同一时期的郁仁存教授治疗乳腺癌的用药思路不谋而合[19]。以此为用药原则,从中医宏观整体上看,是将人视为一个内部运动的整体,机体运行畅通,病邪无以为生,也利于病情的恢复；在此用药原则指导下选用的药物,经现代药理学研究发现大多数有抗肿瘤的效果。由此可见乳腺癌经西医治疗后,治本以扶正补虚为主,疏肝补肾、健脾益胃,治标以祛痰化瘀、疏通经络、畅通气血,这一用药原则随着时间变迁继续沿用,说明是合理有效的。但由于收集的病例数有限,无法进一步深度挖掘秦厚生教授治病思路。后期可将此部分病例整理成有效病案,可让广大医者更直接的学习秦教授的治病用药方法。