达格列净联合胰岛素对2型糖尿病病人血糖波动的影响

梁琦琦，齐 昊，韩 笑

在我国18岁及以上人群中，糖尿病发病率达10.4%，其中以2型糖尿病为主[1]。与非糖尿病人相比，糖尿病人群全因死亡、心血管病死亡、失明和截肢风险显著增加，其中心血管疾病是糖尿病病人致残和死亡的主要原因。2型糖尿病心血管疾病的发生和发展与高血糖、高血糖波动密切相关。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂达格列净已证明可改善血糖、降低血压、减轻体重而不增加低血糖风险，这些方面对心血管系统有益，且一定程度上可降低血糖波动，减轻氧化应激、炎症反应和血管内皮损伤，延缓粥样硬化的发展。本研究观察门冬胰岛素及地特胰岛素联合达格列净对2型糖尿病病人血糖波动的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年11月—2018年10月山西医科大学第一医院内分泌科住院的2型糖尿病病人60例，因1例发生胃肠道反应，予以排除，最终纳入病人共59例，符合相关研究标准，且所有病人均签署同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：有胰岛素适应证；血糖控制不佳[(糖化血红蛋白(HbA1c)为(7.0%～15.0%)]的2型糖尿病病人；年龄20～70岁；体质指数20～28 kg/m2。排除标准：1型糖尿病；合并妊娠、手术、感染，特殊类型糖尿病；糖尿病急性代谢紊乱；有严重心、肝、肾、脑血管疾病病人。

1.3 分组 入院后对所有病人进行糖尿病饮食及运动宣教，随机分为4组，胰岛素组：门冬胰岛素每日3次，地特胰岛素每日1次；达格列净组：在胰岛素组基础上加用达格列净10 mg，每日1次；阿卡波糖组：在胰岛素组基础上加用阿卡波糖50 mg，每日3次；二甲双胍组：在胰岛素组基础上加用二甲双胍500 mg，每日3次。同时根据血糖调整胰岛素用量，目标：空腹血糖(FPG)4.4～7.0 mmol/L，餐后血糖4.4～10.0 mmol/L。

1.4 观察指标

1.4.1 一般资料采集 收集基本信息，包括年龄、性别、病程、身高、体重、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)；生化指标包括FPG、HbA1c、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、尿酸(UA)、肌酐(Scr)等。

1.4.2 血糖与血糖波动指标 于入院次日(治疗前)和用药1周后、3餐前30 min、3餐后2 h及睡前测量血糖，共计7次。血糖波动指标[2-3]：根据7次血糖计算血糖标准差(SDBG)、餐后血糖波动幅度(PPGE，3餐后血糖分别减去3餐前血糖绝对值的平均值)、最大血糖波动幅度(LAGE，血糖最大值和最小值之差)。

2 结 果

2.1 4组一般资料比较(见表1)

表1 4组一般资料比较(±s)

2.2 4组不同时间血糖与血糖波动指标比较 治疗前，4组不同时间血糖和SDBG、LAGE、PPGE比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，4组不同时间血糖均较治疗前降低，达格列净组、二甲双胍组和阿卡波糖组SDBG、LAGE、PPGE均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)；且4组组间SDBG、LAGE、PPGE比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，达格列净组午餐后血糖低于胰岛素组(P<0.05)；达格列净组和二甲双胍组晚餐前血糖低于胰岛素组(P<0.05)。治疗后，达格列净组、二甲双胍组、阿卡波糖组SDBG、PPGE、LAGE较胰岛素组均降低，差异有统计学意义(P<0.05)；达格列净组LAGE低于二甲双胍组和阿卡波糖组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 4组不同时间血糖与血糖波动指标比较(±s) 单位：mmol/L

3 讨 论

血糖波动是指血糖水平在高峰和低谷之间变化的不稳定状态[4]，有研究发现影响血糖波动的主要因素包括胰岛β细胞功能、饮食和药物[2]。首先是胰岛β细胞功能，多数糖尿病病人随着病情进展，胰岛β细胞功能逐渐减退，自身调节血糖能力降低，血糖高时不能分泌足量胰岛素，血糖低时胰岛素分泌未相应减少，导致血糖变异性增大[4-5]；其次是饮食因素，各种食物升糖指数不同，因此，对血糖波动产生影响；最后是药物，各种降糖药物的降糖速度、降糖程度、降糖持续时间不同，对血糖波动亦产生不同影响。血糖波动在血糖控制中受到较多关注，有研究证实，血糖波动与血管内皮损伤密切相关，内皮损伤是动脉粥样硬化的第一阶段，也是心血管疾病的预测因子[6]，高血糖通过代谢记忆现象引起血管病变[7]，以血管内皮舒张功能降低为特征，这种机制增加糖基化终产物(AGEs)及其受体(RAGE)表达，增强动脉壁中胶原交联，降低动脉弹性[8]；血糖升高使得阴离子超氧化物形成，增强氧化应激并促进线粒体DNA损伤[9]，引起内皮衍生的一氧化氮失活，促进内皮功能障碍和血管收缩。氧化应激导致炎症反应，细胞凋亡，细胞迁移，纤维化和血管生成，导致血管重塑，而大幅度血糖波动加剧氧化应激[10]，餐后血糖浓度快速上升导致过氧亚硝酸盐和硝基酪氨酸过量产生，对氧化应激具有触发作用。有学者认为，血糖波动与神经病变密切相关[11]，如阿尔茨海默病、血管性痴呆[12]，但具体机制尚不明确。血糖波动越大，越易发生低血糖事件，低血糖严重损害脑细胞并增加死亡率[13]。2型糖尿病治疗目标是预防糖尿病并发症的发生发展，因此降低心脑血管疾病风险，管理血糖波动十分重要。

常用的评估血糖波动指标包括SDBG、PPGE、LAGE，用自我血糖监测计算血糖波动，方便易行、成本较低，且有研究证实通过每日7～8次血糖监测计算得到的血糖波动性与动态血糖监测结果计算得到的结果有较高的相关性[14]，为临床应用提供了快捷途径。

本研究结果显示，胰岛素联合二甲双胍、阿卡波糖、达格列净较单独使用胰岛素血糖波动小。胰岛素联合阿卡波糖较联合其他降低餐后血糖波动效果更佳，而阿卡波糖组、二甲双胍组、达格列净组比较，差异均无统计学意义，提示达格列净与阿卡波糖相似可明显降低血糖波动，与以往研究结果[15]相似，降低血糖波动的机制可能是达格列净的降糖效果依赖血糖的过量负荷和肾脏功能[16]，高血糖条件下，降糖效果明显，进餐后病人血糖升高，此时达格列净降糖效果明显增大，降低血糖峰值与血糖波动；也与降糖方式有关，达格列净不依赖胰岛素降糖，具有潜在保护胰岛β细胞功能[17]，使得自身调节能力增加；达格列净可改善胰岛素敏感性[18]，促进外源性胰岛素发挥作用，进一步降低血糖波动。在健康机体中，低血糖引起胰高血糖素分泌，这种机制在糖尿病病人受损，为了避免达格列净引起SGLT2不足导致低血糖，SGLT1将代偿性重吸收增多，防止糖尿过多[19]，抑制过度的降糖作用，此外可增加血浆胰高血糖素浓度和肝糖原异生[20]及增强2型糖尿病病人脂肪分解以预防低血糖[21]，降低血糖波动。在小鼠研究发现，治疗浓度胰岛素通过刺激胰岛内生长抑素分泌，从而抑制胰高血糖素分泌，而达格列净可抑制胰岛素诱导生长抑素分泌[22]，降低低血糖发生率。通过抑制α糖苷酶活性，阿卡波糖能延缓葡萄糖和果糖在肠道吸收，降低餐后血糖，同时减少由高血糖刺激引起的胰岛素分泌过多导致低血糖事件，从而通过“消峰去谷”降低血糖波动[23]。

二甲双胍改善血糖波动与多种降糖机制有关，二甲双胍改善胰岛素受体活性，增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，与胰岛素联用可明显降低血糖波动[24]。二甲双胍能促进胰高血糖素样肽分泌[25]，高血糖时抑制胰高血糖素水平，血糖较低时促进胰高血糖素分泌，降低血糖波动。

本研究通过不同时间血糖评估血糖波动，简单方便；既往对达格列净降糖效果方面研究较多，但对血糖波动性影响研究较少。本研究局限性在于样本量有限，观察时间短，今后需大规模、长期随访观察其关系。综上所述，达格列净联合门冬胰岛素及地特胰岛素治疗方案，能有效控制血糖，降低血糖波动，病人依从性好，是一种较理想的降糖方式，可减少糖尿病并发症的发生和发展。