替米沙坦对冠心病病人经皮冠状动脉介入术后心型脂肪酸结合蛋白的影响

陈福生，孙秀成，杨天伦

经皮冠状动脉介入(PCI)是冠心病的治疗方法之一，但由于行PCI时介入导丝和置入支架，导致病人出现心肌微小损伤；目前，对其损伤程度尚无相关实验室指标进行衡量。心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)是近年来发现的、反映早期心肌损伤的标志物，具有检测时间窗早、敏感性和特异性高等优点[1]，且H-FABP水平与支架再狭窄程度呈正相关[2]。血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物具有抗炎作用[3]。支架再狭窄是冠心病介入治疗的难点，本研究探讨不同剂量替米沙坦对冠心病病人PCI术后H-FABP表达的影响，可为PCI术后再狭窄防治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选自2017年1—2017年12月常德市第二人民医院心内科住院接受PCI治疗的冠心病病人226例，年龄50～92岁。所有病人均符合美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)2012年相关诊断标准。所有病人置入支架均为国产药物(西罗莫司)洗脱支架(Partner)。排除标准：近半个月合并慢性肾功能衰竭、肝功能异常、恶性肿瘤、严重心功能不全、缺血性脑血管疾病、糖尿病、心脏瓣膜病、血液系统疾病及感染性疾病、应用抗炎药。将入选病人随机分为高剂量组和低剂量组，各113例。两组临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。本研究符合赫尔辛基宣言及中国临床试验研究相关法律法规，经医院伦理委员会审批，并经严格审核；所有病人入选前均已签署知情同意书或授权家属签署，且获取知情同意书过程均符合临床研究质量管理规范要求。

表1 两组临床资料比较

1.2 方法 两组均常规使用硝酸酯类、他汀类药物、β-受体阻滞剂、阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素等。高剂量组给予替米沙坦片(商品名：美卡素，德国勃林格殷格翰公司生产)80 mg，每日1次口服；低剂量组给予替米沙坦片10 mg，每日1次口服。两组均以桡动脉或股动脉为穿刺径路行PCI术，术前给予足量阿司匹林300 mg、氯吡格雷 300 mg口服或替格瑞洛180 mg口服，PCI手术常规应用肝素125 U/kg，术中每延长1 h 追加肝素1 000 U。

1.3 观察指标 于术前及术后6 h、24 h，抽取清晨空腹静脉血4 mL，以3 000 r/min离心20 min，离心半径10 cm，分离血清，分别按1次用量分装，置于-40 ℃冰箱中保存待测。采用抗体夹心酶联免疫吸附法测定血清H-FABP水平，使用美国Genzyme公司产品人H-FABP试剂盒，国产DG3022A 型酶标仪，按试剂盒说明书进行严格操作。

1.4 随访 226例病人PCI术后即开始随访，1年后随访结束。207例再次行冠状动脉造影(低剂量组103例，高剂量组104例)，19例病人不同意进行冠状动脉造影(退出试验)，随访率91.59%，术后1年随访复查冠状动脉造影，记录再狭窄(支架置入部位血管狭窄>50%或出现与靶血管相关的再次靶病变血运重建)及住院期间和临床随访期间心源性死亡、缺血性脑卒中及心肌梗死等不良事件发生率等。

2 结 果

2.1 两组PCI术前后血清H-FABP水平比较 两组H-FABP水平术后6 h高于术前，术后24 h低于术后6 h，高剂量组低于低剂量组(P<0.01)。H-FABP 水平术后24 h与术前比较，高剂量组和低剂量组均降低，高剂量组低于低剂量组(P<0.01)。详见表2。

表2 两组PCI术前后血清H-FABP水平比较(±s) 单位：μg/L

2.2 两组支架再狭窄和不良反应发生率比较 与低剂量组比较，高剂量组支架再狭窄率降低(2.91%与5.71%，P<0.05)。高剂量组不良反应总发生率(9.71%)低于低剂量组(14.40%)，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组支架再狭窄和不良反应发生率比较 单位：例(%)

2.3 两组药物不良反应情况比较 低剂量组未出现明显药物不良反应，高剂量组3例服用替米沙坦过程中出现低血压、不能耐受而退出研究。

3 讨 论

目前，PCI是冠心病有效的治疗方法，每年接受PCI病人达数百万例；但因行PCI时介入导丝通过冠状动脉和支架扩张置入，手术过程易发生心肌暂时缺血、心肌再灌损伤[4]，病人冠状动脉出现心肌微小损伤，可能发生无症状心肌微小梗死，影响预后。目前，对病人损伤程度尚无相关实验室指标进行衡量，因而及时准确地评估PCI后心肌损伤十分必要。

H-FABP是世界卫生组织推荐用于诊断早期心肌缺血标志物，在胸痛等症状发作1.5 h即可发现其在血浆含量升高，高峰期出现在6 h左右，通常12～24 h回到正常水平。已有研究表明，H-FABP是较肌钙蛋白T(cTnT)与肌酸激酶同工酶(CK-MB)更敏感、特异的早期诊断指标，微小心肌损伤或微坏死均可检测出[5]。H-FABP是近年来发现的，可反映早期心肌损伤的标记物，具有检测时间窗早、敏感性和特异性高等优点[6]。H-FABP是一种可溶性低分子蛋白质，心肌特异性蛋白质，广泛分布于心肌细胞中，约占胞质蛋白的15%，参与心肌细胞脂肪酸代谢，与心肌细胞脂肪酸结合，在心肌细胞质发生氧化分解，为心肌收缩提供能量，是心肌细胞内重要的脂肪酸载体蛋白[7]，对心肌损伤诊断的特异性较强，心肌缺血、缺氧时，心肌细胞膜通透性增加；由于H-FABP相对分子量小，可迅速从心肌细胞内漏出，导致心肌细胞H-FABP迅速升高[8]。心肌细胞受损时H-FABP迅速释放出来，心肌细胞受损多少与H-FABP升高程度呈正相关，冠状动脉病变急性加重导致血清H-FABP水平升高。PCI术导致H-FABP升高原因，可能与粥样斑块受到机械挤压，发生斑块破裂、出血，导致血管内皮和缺血再灌注损伤等有关[1]。贾栗民等[2]回归分析结果显示，H-FABP水平与支架再狭窄程度呈正相关。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是参与血管内膜增生和内皮功能损害的重要因素[9]。AngⅡ激活血管紧张素1(AT1)受体后，产生收缩血管，促细胞增生迁移，细胞外基质沉积，促发炎症、血栓形成及氧化应激等效应，这些效应在支架内再狭窄过程中均起到重要作用。相关研究已证实，口服ARB可降低病人再狭窄率[10-11]。ARB作为一类阻断AngⅡ与AT1受体结合药物，可阻断AngⅡ促内膜增生和损害内皮功能作用，减少AngⅡ与AT1结合，减轻平滑肌增殖、迁移、分泌，从而降低支架内再狭窄发生率。缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦等均是ARB类药物典型代表[12]。

目前认为支架置入后炎症反应导致内膜增生是支架内再狭窄的主要机制[13]。支架置入后，大量单核细胞浸润并向巨噬细胞分化，分泌释放各种趋化因子，T淋巴细胞聚集，各种黏附分子表达等，血管平滑肌在这些因子刺激下，由收缩型向合成型表型转化，由中膜向内膜迁移、增生，分泌更多生长因子维持细胞增殖及损伤修复。在金属异物和炎性因子刺激下，平滑肌反应过度，造成血管新生内膜过度增生，导致支架内再狭窄发生。因此，通过抑制血管局部平滑肌增殖、迁移及细胞外基质分泌，起到降低支架内再狭窄作用[14]。Yokoyama等[15]报道，与依那普利相比，替米沙坦可降低急性心肌梗死病人支架置入术后6个月直径狭窄率和晚期管腔丢失率。Hong等[16]报道，合并高血压病人中，替米沙坦与缬沙坦相比可进一步降低药物洗脱支架(DES)晚期管腔丢失率及病人血清炎症指标水平。

本研究结果显示：PCI术后6 h、术后24 h高剂量组H-FABP水平低于低剂量组；术后1年，复查冠状动脉造影发现，高剂量组支架再狭窄率低于低剂量组，高剂量组心血管不良事件发生率低于低剂量组，表明替米沙坦可有效防止后期血管出现再狭窄，降低心血管不良事件发生率。提示替米沙坦可持续抑制PCI术后炎症反应，这可能是其改善PCI病人预后的重要机制之一，早期应用替米沙坦药物可预防PCI术后病人支架内再狭窄，降低心血管事件发生率并改善预后。