替米沙坦氢氯噻嗪双层片处方工艺研究

马海勇

江苏万高药业股份有限公司，南通 226100

替米沙坦氢氯噻嗪片主要成分是替米沙坦和氢氯噻嗪，规格为每片含替米沙坦80 mg、氢氯噻嗪12.5 mg，这个复方制剂的两种成分具有累加的抗高血压效应，与两种成分单独使用相比，该复方制剂降压作用更强[1-3]。由于氢氯噻嗪与替米沙坦在制剂中常用的碱性辅料不相容，本品需要制备成双层片。本研究对替米沙坦氢氯噻嗪双层片的处方组成和制备工艺进行了研究，成效良好，适合工业化生产。

1 仪器与药品、试剂

1.1 仪器

ZP-9 旋转式压片机（上海天驹制药机械有限公司）；1260 高效液相色谱仪（安捷伦公司）；ZRS-8LD智能溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）；PHS-3C 雷磁pH 计（上海精密科学仪器有限公司）；PL203 电子天平（梅特勒-托利多仪器上海有限公司）；YPD-300D 片剂硬度仪（上海黄海药检仪器有限公司）；CJY-300C 片剂脆碎度测定仪（上海黄海药检仪器有限公司）；MB23 水分分析仪（奥豪斯仪器常州有限公司）。

1.2 药品与试剂

替米沙坦氢氯噻嗪片参比制剂“美嘉素”，替米沙坦（药用级，常州亚邦制药有限公司）；氢氯噻嗪（药用级，常州制药厂有限公司）；氢氧化钠（药用级，成都华邑药用辅料制造有限责任公司）；乙醇（药用级，太仓新太酒精有限公司）；交联羧甲基纤维素钠（药用级，CHPCarbohydrate Pirna GmbH 公司）；二氧化硅、硬脂酸镁、微晶纤维素（药用级，均安徽山河药用辅料股份有限公司）；乳糖（药用级，Foremost Farms 公司）；聚乙烯吡咯烷酮（药用级，ISP Technologies 公司）；红氧化铁（药用级，宁波一品生物技术有限公司）。

2 方法与结果

2.1 处方筛选及优化

替米沙坦和氢氯噻嗪分别湿法制粒后压制成双层片。其中制备氢氯噻嗪层为常规的湿法制粒工艺；制备替米沙坦层则需要对填充剂的种类、二氧化硅型号和用量、崩解剂选择、氢氧化钠用量等进行考察。

2.1.1 填充剂的选择 替米沙坦层加入氢氧化钠后能提高替米沙坦的生物利用度。采用氢氧化钠与替米沙坦共同溶于聚乙烯吡咯烷酮80%乙醇液中，并以此溶液作为黏合剂；将其他辅料混合制粒；填充剂用甘露醇、磷酸氢钙、微晶纤维素、淀粉和二氧化硅等。考察制粒情况、颗粒流动性、可压性和溶出度。实验结果见表1。

表1 替米沙坦层填充剂选择

在制备过程中，由于替米沙坦与氢氧化钠成盐反应后的溶液黏度较大，用来制粒时，极易结块，导致黏合剂混合不匀，制粒时糊网严重，影响后续的压片、溶出。处方中采用80%乙醇制粒，以微晶纤维素作为填充剂，并加入少量的二氧化硅制粒时能有效改善这种情况，可压性好，溶出效果较好。

2.1.2 二氧化硅型号和用量筛选 在替米沙坦层加入二氧化硅，可以有效地解决制粒过程中颗粒较硬、糊网的问题。现对二氧化硅地型号和用量进行筛选，其加入方式是在制粒时内加，试验结果见表2。

表2 替米沙坦层二氧化硅型号及其使用量的筛选

由表2 可见，使用胶态二氧化硅10mg 效果较好。

2.1.3 崩解剂的选择 替米沙坦层采用交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，调整交联羧甲基纤维素钠的用量（32、16、8 mg），外加、1%硬脂酸镁，压片。考察片剂的崩解时限和在pH7.5 磷酸盐缓冲液中的溶出曲线（见图1）。结果显示用量16 mg 的崩解时限及溶出现象与市售品“美嘉素”相近，故选择用量为16 mg。

图1 替米沙坦层交联羧甲基纤维素钠用量的溶出曲线

2.1.4 氢氧化钠用量的确定 氢氧化钠与替米沙坦配制的黏合剂为关键的步骤，现对氢氧化钠的用量进行考察。根据替米沙坦的溶解情况，替米沙坦与氢氧化钠的比例为80 mg∶6.72 mg 时，效果较好。

2.2 制备工艺的开发

本品替米沙坦原料和氢氯噻嗪原料对湿热较为稳定，因此采用湿法制粒工艺；工艺开发主要考察了替米沙坦层黏合剂配制温度和压片工艺等。

2.2.1 替米沙坦层黏合剂的配制温度 将氢氧化钠、替米沙坦和聚乙烯吡咯烷酮加入到80%乙醇中搅拌溶解，作为替米沙坦层黏合剂，对黏合剂配制时的温度进行考察。结果显示，较高的温度能提高替米沙坦和聚乙烯吡咯烷酮的溶解速度，从而提高黏合剂的配制效率，最终选择黏合剂的配制温度为（50±5）℃。

2.2.2 压片工艺 在压制替米沙坦氢氯噻嗪双层片时，先预压替米沙坦层，再加入氢氯噻嗪层进行双层片的压制。调节不同的硬度，考察片剂的外观、脆碎度和崩解时限。根据试验结果，确定该片硬度控制在12～16 kgf 较为适宜。

2.3 本工艺质量与参比制剂对比

将本品处方工艺，与参比制剂“美嘉素”进行质量指标的对比，结果见表3。

表3 本品与参比制剂的质量对比

替米沙坦层在pH7.5 磷酸盐缓冲液中的溶出曲线见图2。

图2 本品替米沙坦层与参比制剂溶出曲线比较

3 结论

对替米沙坦氢氯噻嗪双层片的处方和工艺进行了研究，由于氢氯噻嗪、替米沙坦在制剂中与碱性辅料不相容，本品采用双层片的制备工艺。其中替米沙坦层采用将氢氧化钠、替米沙坦和聚乙烯吡咯烷酮溶于80%乙醇中，配制成粘合剂，再将其他辅料加入进行制粒，该工艺操作简单，提高了替米沙坦的溶出度。

采用本品处方工艺制备的替米沙坦氢氯噻嗪双层片，产品质量稳定，与参比制剂“美嘉素”溶出行为的相似性高，适合于工业化生产。