参附注射液联合益气活血合剂治疗老年多器官功能不全综合征的临床观察❋

郝海燕，王雅妹，李正光，徐国宾，胡 松，毛拥军△

(1. 青岛大学医学部老年医学教研室青岛大学附属医院保健科,山东 青岛 266005； 2. 青岛市中医医院,山东 青岛 266033； 3. 山东中医药大学,济南 250355)

老年多器官功能不全综合征(multiple organs dysfunctionsyndrome in the elderly, MODSE)是指老年人在器官老化和患有慢性疾病的基础上，由某种诱因激发，在短时间内2个或2个以上器官序贯或同时发生功能不全或衰竭的临床综合征[1]。目前对于MODSE的治疗尚缺乏特异性治疗手段，总的来讲疗效欠佳，与中医药联合是当前MODSE研究的一个重要方向[2]。中医“扶正”在MODSE防治中占有相当重要的地位[3]。也有研究表明，阳虚是MODSE重要的病理特点，扶阳可以截断病势、防止疾病快速进展。研究表明，参附注射液对MODSE有着比较好的疗效[5]。血瘀既是MODSE阳虚、气虚进一步发展的必然产物，也是其进一步恶化的重要因素之一。益气活血合剂的组成系在四川省首届十大名中医、成都中医药大学陈绍宏教授组方基础上稍做加减，其基础方剂在治疗多种疾病尤其急性脑血管方面有较好疗效[6-7]。笔者在参附注射液联合益气活血合剂对MODSE阳虚血瘀证患者进行干预，在临床上取得了较好疗效，现总结汇报如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选择2015年1月到2018年12月青岛市海慈医疗集团老年病科、急诊科住院符合西医MODSE诊断且中医辨证为阳虚血瘀证的190例患者，采用随机数字表法分为治疗组和对照组各95例。其中治疗组男66例，女29例；年龄65～92岁，平均年龄(75.5±9.5)岁，APACHEⅢ评分(55.21±19.21)分，证型评分(24.38±4.93)分；对照组男63例，女28例，年龄65～90岁，平均年龄(73.5±8.3)岁，APACHEⅢ评分(58.42±17.24)分，证型评分(23.13±4.82)分。研究期间，因拒绝进一步治疗、治疗期间转化为“不可逆器官功能衰竭”、转院等原因，治疗组脱落3例，完成 92 例，对照组脱落7例，完成88例。治疗组和对照组的性别、年龄及APACHEⅢ评分及阳虚血瘀证型评分等比较差异无统计学意义(P>0. 05)，具有可比性。该研究经青岛市中医医院伦理委员会审查批准(批号2014HC07LQ034)。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照老年多器官功能不全综合征(MODSE)诊断标准(试行草案，2003)制定[1]。心输出量减少(1.5 min×m2)，肺毛细血管嵌顿压增高(≥20 mmHg),有明确的心衰症状和体征，血压需要药物维持；肺动脉血二氧化碳分压≥60 mmHg，动脉血氧分压≤60 mmHg，动脉pH值<7.3，或使用机械通气；肾肌酐>265.2 μmol/L,尿量<20 ml/h或需透析治疗；外周循环平均动脉压<50 mmHg,尿量<20 ml/h,肢体冷或有意识障碍；肝脏总胆红素≥103 μmol/L,或谷丙转氨酶≥80 U/L；胃肠腹部高度胀气，肠鸣音近乎消失，应激性溃疡出血；有急性坏死或水肿型胰腺炎等一系列临床及实验室表现，淀粉酶升高2倍以上，或脂肪酶明显升高；中枢神经有明显反应迟钝，有定向障碍或严重的弥漫性神经系统损伤，对语言呼叫无反应；血小板≤50×10 /L并进行性下降，纤维蛋白原<2 g/L;年龄≥65岁。

1.2.2 中医诊断标准 中医阳虚血瘀证型辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》和《老年多器官功能不全综合征中医病证探讨》[8]拟定。主症：畏寒肢冷，喘息心悸，躁烦，面色白光白或黧黑或晦暗，神疲喜蜷卧，体乏无力，小便或清长或不利，口唇紫暗，皮下瘀斑；次症：肌肤甲错，面颈胸臂有丝纹状暗血痣，手掌赤痕，肢体麻木，少气懒言，自汗虚烦，舌质紫暗或有瘀点或舌下脉络瘀紫，或舌质兼有淡胖，苔或薄白或滑腻或水滑，脉沉细或浮大无力。主症 2 项 + 次症 2 项，结合舌脉即可确诊。

1.3 纳入标准

符合MODSE诊断标准及中医阳虚血瘀证型标准；年龄≥65岁；所有入选者均签署知情同意书。

1.4 排除标准

发生不可逆器官功能衰竭者，根据Montgomery诊断标准。循环功能衰竭(感染性休克)：抗生素无效且无法手术治疗的严重感染及其导致顽固性休克；心功能衰竭：心源性休克、室颤或心脏骤停；呼吸功能衰竭：在机械通气条件下(FiO1.0)，PaO2<5.3～6.7kPa；中枢神经系统衰竭：无脑血流或符合脑死亡；血液系统衰竭：DIC不能纠正引起广泛出血或无法手术纠正的在血管出血；肝功能衰竭：不能纠正的肝性脑病或肝肾综合症；肾功能衰竭：肾衰所致严重酸中毒或高钾血症或高钙血症引起心脏骤停；中医辨证属热毒内旺、阴虚火炽者。

1.5 治疗方法

2组患者入院后均按西医常规对症支持处理，如抗感染、扩容、维持酸碱及电解质平衡、机械通气、纠正缺氧等措施，并积极治疗原发病及清除诱发因素。治疗组在以上基础上，给予参附针(三九药业)60 ml，ivdrip，qd+益气活血合剂口服或鼻饲，药物组成：党参30～45 g，川芎15～30 g，三七粉6～12 g(冲服)，丹参15～30 g，制大黄6～9 g(后下)。饮片由青岛市中医医院中药房提供，煎药室统一煎煮 2 次，混合药液浓缩至 150 mL，真空包装，分早晚 2 次服药(三七粉冲服)。以14 d为1个疗程，治疗1个疗程后进行观察比较。

1.6 观察指标及评价标准

1.6.1 临床观察 临床疗效及死亡率比较，以MODSE诊断标准中的各项指标为基础制定疗效判定标准。显效：症状基本消失，失常的器官功能基本恢复正常；有效：症状明显好转，功能不全器官个数减少或由衰竭期转为衰竭前期；无效：症状无改善且各器官功能指标无变化或恶化，患者死亡默认为无效，并比较2组治疗后死亡率。APACHEⅢ评分比较，对急性生理功能和慢性健康疾病状况的各项参数于治疗前治疗后进行评分比较；阳虚血瘀证评分参照《中药新药临床研究指导原则》，症状分无、轻、中、重 4 级,主要症状分别记 0、2、4、6 分，次要症状记0、1、2、3分，于治疗前后各评价1次。

1.6.2 炎性指标观察 肿瘤坏死因子(TNF-a)观察:留取患者治疗前后空腹静脉血，采用酶联免疫吸附测定法(enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA)检测血浆TNF-a水平进行前后比较。超敏C反应蛋白(hs-CRP)观察，留取患者治疗前及治疗后空腹静脉血，应用免疫比浊法测定血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平进行比较。

1.6.3 安全性评价 观察2组患者用药期间出现药物过敏、药物引起的呕吐等不良反应等情况。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 临床观察结果

2.1.1 临床疗效及死亡率比较 表1示，治疗组显效率、总有效率分别为71.74%、86.95%，对照组显效率、总有效率分别为36.47%、75%，2组显效率及总有效率比较差异有统计学意义(P<0.01，P<0.05)；2组病人治疗后死亡情况比较，经卡方检验治疗组死亡率明显低于对照组，2组差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组疗效、死亡情况比较[例(%)]

2.1.2 APACHEⅢ评分及阳虚血瘀证型评分比较 表2示，2组治疗前后APACHEⅢ评分及阳虚血瘀证型评分比较，2组患者治疗前APACHA评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组患者APACHEⅢ积分较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)，且治疗后治疗组积分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；阳虚血瘀证型治疗前后评分比较，治疗前2组患者积分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后积分较治疗前均明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)，且治疗后治疗组积分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.2 炎症因子

2.2.1 2组患者治疗前后血清 hs-CRP、TNF-a水平比较 表3示，2组患者治疗前血清 hsCRP、TNF-a水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗后血清hs-CRP及治疗组TNF-a水平均明显降低，且治疗组明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组TNF-a水平较治疗前下降不明显，差异无统计学意义。

2.3 安全性观察2组患者治疗期间均无明显不良反应出现

3 讨论

现代医学虽对其进行了较为深入的研究，但就其发病机制而言，尚没有完全与多器官功能不全综合症(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)区分开来，全身炎症反应是目前较为公认的MODSE发病机制[9]，但在这一发病机制理论指导下，尚无一种相关的介质拮抗、抗体能够真正地通过临床试验，其主要治疗仍是以对不全的器官功能对症支持为主，且疗效欠佳，联合中医药治疗是其重要的研究方向之一[3]。

既往研究表明，MODSE发生发展的内在基础是阳气亏虚、脏腑衰弱，阳虚脏腑失养、络脉阻滞是其中心病机。为加强治疗中对MODSE中心病机的针对性，在本研究中采用参附注射液联合益气活血合剂治疗MODSE阳虚血瘀证患者，研究结果表明，治疗组的显效率及总有效率均明显高于对照组。从APACHEⅢ来看，2组治疗前后量表积分比较差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)，也提示治疗组与对照组均能对多器官功能不全具有改善作用。2组治疗后APACHE评分表明(P<0.05)，比较治疗组对患者病情改善具有更为明显的优势，证型评分比较也说明治疗组可以更好地从整体改善患者症情。MODSE患者死亡率高，通过死亡率比较也表明，治疗组能更有效地降低患者的死亡率，中药参与治疗MODSE的优势明显。许多研究表明，TNF-a在多种脏器功能不全中有明显升高[10-11]，且TNF-a也是MODSE发生发展的始动因素之一[12]。C-反应蛋白 (c-reactive protein, CRP)是一种在急性炎症时出现的典型急性时相蛋白，研究表明其与全身炎症反应综合征、多器官功能障碍的发生发展有着密切关系[8]。本研究中治疗组可以明显降低患者hs-CRP、TNF-a水平，说明中药可能从细胞因子方面治疗及改善MODSE患者预后，对于MODSE发生发展机制探讨具有一定的提示意义。

参附汤出自《圣济总录》卷五十九，具有回阳、益气、救脱之功，而采用现代制药技术研制而成的参附注射液具有与汤剂相仿的效果，已成为中医药临床治疗急危重症的重要针剂之一。大量的文献报道证实，参附注射液可以应用于多种急危重症，对多种脏器具有良好的保护作用。如对阳虚型心力衰竭有较好的疗效[13],可以提高肺部炎症患者的血清免疫球蛋白水平[14],对肾脏内皮细胞功能具有保护作用[15]。有报道表明，其对缺血再灌注损伤大鼠的肝脏也有一定的保护作用，同时对肾上腺、甲状腺功能不全等内分泌器官的治疗作用[16]在危重症治疗上具有重要意义。益气活血合剂方含党参、川芎、三七粉、丹参、大黄等，方中党参甘、平，具有健脾益肺、补血生津之效；川芎辛温活血行气、祛风止痛；三七甘微苦而温，具有化瘀止血、活血定痛作用；丹参活血调经、祛瘀止痛、凉血消痈、除烦安神；大黄苦寒攻积泻下、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经。综观此方组合，其寒热并用，阴阳平调，攻补中兼攻，共同发挥益气、活血、祛瘀、固脱之效。从药理研究方面发现，方中中药有效成分人参皂苷、三七总皂苷等既干扰血栓形成，也具有抗炎、抗氧化、增强机体免疫力、保护肝肾功能等功效[17]。研究表明，川芎嗪丹参酮均可改善微循环，调整血小板，减少缺血性再灌注损伤等[18-19]。现代药理研究证实，大黄具有有泻下、活血、止血、利胆退黄等药理作用，在治疗急性胰腺炎、胆囊炎、肠梗阻、肠道菌群移位引起的感染等多种急危重症方面均有一定的治疗作用[20]。参附注射液与益气活血合剂合用，既可以发挥参附注射针剂作用迅捷之功，又可充分发挥益气活血合剂作用较为全面之效。

综上所述，针对MODSE阳虚血瘀患者，在西医对症支持治疗的基础上，加用参附注射液及合用益气活血合剂可以多方面、多环节发挥治疗作用，提高对MODSE的疗效，值得进一步在临床推广与研究。