混合型早期胃癌淋巴结转移危险因素分析

刘朋伟，何池义

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 消化内科，安徽 芜湖 241001)

胃癌是我国发病率和病死率很高的恶性肿瘤之一[1]。早期胃癌是指癌组织局限于胃黏膜层或黏膜下层，不论有无淋巴结转移[2]。近年来，随着内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)的发展，早期胃癌若能满足ESD治疗的适应证并进行适当治疗，其五年生存率与外科手术无明显差异，均可达90%以上；鉴于外科手术的晚期并发症较常见[3]，而ESD不仅并发症少、恢复快，并且费用低，因此，ESD现已成为无淋巴结转移的早期胃癌的首选治疗方式。

目前，ESD治疗早期胃癌的适应证是根据Gotoda等[4]研究提出的，由于其胃癌的分类标准[5]与世界卫生组织消化系统肿瘤的分类标准[6]不同，其中组织学类型是由胃癌的主要成分决定，因此，ESD适应证中早期胃癌的组织学类型并未涉及混合型胃癌。目前对于混合型早期胃癌淋巴结转移风险的研究尚存争议，因此其ESD治疗的适应证尚未达成共识[7-8]。本研究拟回顾性分析弋矶山医院行外科根治术的中-低分化混合型早期胃癌的临床病理资料，探讨淋巴结转移的相关临床和病理因素，为此型早期胃癌的ESD治疗提供理论依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料 收集2008年1～12月弋矶山医院行外科胃癌根治术的早期胃癌822例，选取中-低分化混合型腺癌共268例。所有患者术后切除标本均行病理学检查明确诊断为早期胃癌。排除标准:①残胃癌；②术前有新辅助放化疗史；③淋巴结清扫数少于15枚；④术前行内镜下治疗；⑤有其他器官的恶性肿瘤病史；⑥多发性早期胃癌。本研究的设计和实施经我院医学伦理委员会批准并得到患者的知情同意。

1.2 方法 根据临床病理资料，分析年龄、性别、肿瘤大小、部位、大体分型、组织学类型、浸润深度及脉管浸润与淋巴结转移的相关性。肿瘤的部位及浸润深度参照日本胃癌协会指南[5]进行分组。根据巴黎分型标准[9]，肿瘤的大体表型分为隆起型(Ⅰ)、平坦型(Ⅱ)和凹陷型(Ⅲ)。Ⅱ型根据病灶轻微隆起、平坦、轻微凹陷又分为Ⅱa、Ⅱb和Ⅱc 3个亚型。关于组织学类型，根据中、低分化腺癌所占比例不同，我们将中分化腺癌成分大于50%者定义为中分化为主型，等于50%者定义为中-低均等型，小于50%者定义为低分化为主型。淋巴结转移根据苏木精和伊红染色结果进行判断。当肿瘤细胞位于内皮细胞排列的管状空间内或血管壁内时，被认为发生了脉管浸润。所有标本的结果均由两位资深的消化病病理学专家根据WHO的诊断标准[6]进行判读，若判读结果不一致，由第三位专家介入共同协商后作出最终诊断。

2 结果

2.1 临床病理特征 本研究共纳入268例患者，其中男性187例，女性81例；平均年龄为(61.1±10.2)岁。总淋巴结转移率为24.6%(66/268)，138例肿瘤(51.5%)位于胃的下三分之一，104例(38.8%)表现为凹陷型病变，127例(47.4%)肿瘤大小为1～2 cm，214例肿瘤(79.9%)为无溃疡型，低分化为主的混合型胃癌122例(45.5%)，黏膜下癌159例(59.3%)，脉管浸润30例(11.2%)。

2.2 淋巴结转移危险因素分析 结果显示，混合型早期胃癌淋巴结转移与肿瘤大小、分化程度、浸润深度及脉管浸润有关，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 淋巴结转移与临床病理特征的相关性分析

根据单因素分析结果，按照纳入(α=0.05)与排除标准(β=0.10)，进行多因素回归分析。结果显示，脉管浸润(OR=6.394，95%CI：2.444～16.728)、肿瘤直径>3 cm(OR=5.193，95%CI：1.446～18.649)和低分化为主的混合型腺癌(OR=3.000，95%CI：1.317～6.836)是淋巴结转移的独立危险因素。见表2。

表2 淋巴结转移影响因素的多因素Logistic回归分析

2.3 淋巴结转移率亚组分析 亚组分析结果显示，对于肿瘤≤3 cm、中分化为主、无溃疡和脉管浸润的混合型黏膜内癌，淋巴结转移率为2.0%(1/49)；对于肿瘤≤2 cm、低分化为主、无溃疡、无脉管浸润的混合型黏膜内癌，淋巴结转移率高达20%(4/20)；对于肿瘤≤3 cm、中分化为主、无溃疡、无脉管浸润的混合型黏膜下癌，淋巴结转移率为16.7%(4/24)。见表3。

表3 淋巴结转移率与肿瘤大小、分化程度的相关性[%(n)]

3 讨论

淋巴结转移对于早期胃癌患者手术方式的选择及预后至关重要，因此，术前需准确评估其淋巴结转移风险。研究表明，混合型早期胃癌淋巴结转移率为11.1%～36.5%[7,10-11]，本研究表明，中-低分化混合型早期胃癌的淋巴结转移率为24.6%，既往此类研究的组织学分类包括各种类型的分化型和未分化型癌组织，而本研究则选择中分化和低分化腺癌组成的最常见的混合型早期胃癌[11]进行淋巴结转移分析，目前，单独针对此类混合型早期胃癌的研究鲜有报道。

Hwang等[12]对248例混合型早期胃癌进行回顾性分析，结果显示低分化为主型较中分化为主型淋巴结转移率明显升高(21.4%vs. 12.2%)，本研究结果与之基本相同，提示混合型胃癌淋巴结转移的风险随着低分化成分的增加而增大。近期研究显示[4,13]，未分化型早期胃癌淋巴结转移率为4.2%～23.8%，本研究结果表明，低分化为主的混合型早期胃癌淋巴结转移率可高达32.8%，提示其淋巴结转移风险较未分化型早期胃癌明显增高，因此，未分化型早期胃癌ESD治疗的适应证，可能不适用于以低分化为主的混合型早期胃癌。

一项纳入5265例早期胃癌的多中心回顾性研究显示[4]，肿瘤>3 cm、有淋巴脉管侵犯、黏膜下癌与淋巴结转移有明显的相关性，本研究结果与之基本一致。笔者认为，肿瘤体积越大，则其负荷越大，从而使肿瘤细胞更易穿透黏膜层进入富含淋巴管和血管的黏膜固有层，进而导致淋巴结转移；此外，肿瘤细胞浸润越深，则越接近固有层的淋巴管和血管，淋巴结转移的可能性则越大。Hu等[14]研究发现混合型印戒细胞癌年龄越小，越容易发生淋巴结转移，而本研究结果显示，中-低分化混合型胃癌淋巴结转移风险与年龄无关，考虑可能与两者的生物学特性不同有关。Akamatsu等[15]研究指出，溃疡可使肿瘤细胞更易浸润至黏膜下层，从而使淋巴结转移的几率更大，而本研究结果表明，溃疡与淋巴结转移无明显相关性。目前，溃疡是ESD的相对禁忌证，对于溃疡与淋巴结转移是否有关，有待于进一步研究证实。本研究多因素回归分析表明，脉管浸润是淋巴结转移最危险的独立影响因素，因此，对于ESD术后病理提示脉管侵犯的早期胃癌，建议追加外科手术。

为明确淋巴结转移风险可忽略不计的混合型早期胃癌类型，我们对淋巴结转移进行亚组分析，结果表明，以中分化型为主、肿瘤≤3 cm、无溃疡和脉管浸润的混合型黏膜内癌，其淋巴结转移率为2.0%(1/49)，ESD可作为首选治疗方案，无需外科手术治疗，这与Takizawa等[16]对混合型胃癌进行的多中心回顾性研究的结果基本一致，而对于其他类型的中-低分化型早期胃癌，尤其是低分化为主型，其淋巴结转移风险高，不推荐行ESD治疗。

综上所述，以中分化为主、肿瘤≤3 cm、无溃疡和脉管浸润的中-低分化混合型黏膜内癌可行ESD治疗；然而对于其他类型的中-低分化混合型早期胃癌，由于有较高的淋巴结转移风险，其治疗策略的选择有待于大样本的生存和预后研究进一步证实。