简化法局部枸橼酸与阿加曲班抗凝在高危出血风险血液透析患者中的对比观察

邱德俊 李新伦 高卓 胡瑞海 单婧 伦立德

100142 北京，中国人民解放军空军特色医学中心肾病科

血液透析(hemodialysis,HD)最常用的抗凝方法为普通肝素及低分子肝素，其抗凝效果充分[1-2]，但当患者合并高危出血风险时，可能导致严重的出血事件，此时抗凝方案常采用无肝素抗凝、阿加曲班抗凝及局部枸橼酸抗凝等方法，但各有其局限性。无肝素模式的抗凝效果差，凝血发生率可达30%[3]。阿加曲班是一种可逆的直接凝血酶抑制剂，具有半衰期短、出血风险低的特点[4]，已广泛应用于各种血液净化模式，尤其在危重症患者行连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)的非肝素抗凝方案中取得了满意的抗凝效果，但价格昂贵限制其临床应用，同时在高危出血风险HD的应用中,国内少有报道。而局部枸橼酸抗凝(regional citrate articoagulation,RCA)，不影响体内凝血系统，具有抗凝效果满意和出血风险低的特点[5]，RCA常用的方法为两段法(two-stage RCA)。本文采用简化法(simp lified-regional citrate anticoagulation,S-RCA)，只在动脉端予小剂量枸橼酸，并对比观察S-RCA与阿加曲班方案在高危出血风险维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者中的抗凝效果，为临床提供更优选择。

资料与方法

一、研究对象

选取2017年2月至2019年5月空军特色医学中心血液净化中心维持性血液透析患者32例。入选标准：年龄>18岁且合并高危出血风险者，高危出血风险指存在活动性出血或出血倾向者，不宜应用肝素类抗凝。排除标准：(1)严重肝损伤(丙氨酸转氨酶>500 U/L和(或)天冬氨酸转氨酶>500 U/L)；(2)低氧血症(动脉血压分压<60 mmHg)；(3)长期使用抗凝剂，例如华法林；(4)具有出血性疾病，如血友病。入选患者32例，其中男性15例，女性17例，年龄29～83岁,平均年龄(60.2±16.0)岁。高危出血风险：围手术期及有创操作前后10例，消化道出血11例，膀胱癌血尿3例，脑出血2例，置管后血肿3例，其他内科病导致出血3例；血管通路：动静脉内瘘18例，半永久导管14例。本研究经我院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

二、方法

1.分组与透析 随机分为2组，S-RCA组16例(A组)，阿加曲班组16例(B组)，A组和B组分别各行16例次HD治疗。应用德国贝朗Dialog+透析机，贝朗LOPS-15聚砜膜透析器，膜面积1.5，透析器及管路均一次性使用，标准碳酸氢盐透析液(河北紫微山制药有限公司)，钙(Ca2+)1.5 mmol/L，钠(Na+)138 mmol/L，钾(K+)2 mmol/L，碳酸氢根(HCO3-)35 mmol/L，氯(Cl-)110 mmol/L，镁(Mg2+)0.5 mmol/L。两组均采用每周3次、每次4 h血液透析，血流量200～250 mL/min，透析液流量500 mL/min。4%枸橼酸钠抗凝剂(200 mL/袋，四川南格尔生物科技有限公司)，阿加曲班(20 mL/支，天津药物研究院药业有限责任公司)。S-RCA组抗凝方法：生理盐水预充管路，HD开始后4%枸橼酸250～300 mL/h自管路动脉端持续泵入至透析结束，静脉壶不输入枸橼酸钠，静脉回路不补钙，血流量(mL/min)：枸橼酸钠流量(mL/h)=1∶1.2～1.25，设置超滤时计入枸橼酸泵入量，保证液体平衡。阿加曲班组抗凝方法：生理盐水预充管路，透析开始后以0.69 μg·kg-1·min-1速度自透析机肝素泵处持续泵入至透析结束。

2.观察指标 (1)透析充分性评估：采用尿素清除指数(Kt/v)方法。(2)抗凝有效性监测：观察透析器及静脉壶凝血情况，并进行分级，采用半定量测量法进行判定[6]，将凝血0～2级定义为抗凝有效，3级为无效。(表1)

表1 静脉壶及滤器抗凝效果评判标准

(3)安全性监测：观察两组患者透析前、透析2 h滤器前、后及透析后的APTT；透析前后电解质和pH值，S-RCA组监测透析前、透析2 h滤器前、后及透析后游离钙(iCa2+)，阿加曲班组监测透析后1 h APTT。治疗过程中每小时监测生命体征，包括呼吸、血压及心率。(4)记录不良事件。不良事件定义：治疗过程中出现口唇、指尖麻木、手足抽搐及皮肤瘀斑等。(5)观察有无出血加重或新发出血事件。

三、统计学处理

结 果

一、一般情况

两组患者性别比例、年龄及高风险出血原因构成、血常规及生化等实验室指标均无显著差异(表2)。两组均顺利完成4 h血液透析治疗，无提前下机或退出透析。

二、透析器及静脉壶抗凝情况比较

S-RCA组和阿加曲班组滤器抗凝有效率分别为93.75%、81.25%，无统计学差异(P>0.05)，而静脉壶抗凝有效率S-RCA组明显优于阿加曲班组(93.75%vs56.25%，P<0.05)。(表3)

三、透析充分性比较

S-RCA组与阿加曲班组Kt/V无统计学差异(1.33±0.16vs1.26±0.06，P>0.05)。(表4)

四、安全性及不良事件比较

A组透析后未见明显低钠、高钙血症及酸碱失衡等不良反应(表4)，虽出现1例口唇麻木，经调整枸橼酸流速和补钙治疗后好转。B组出现1例皮下瘀斑，后自行好转。B组透析后APTT较A组明显延长(40.4±8.2vs28.8±1.6，P<0.05)，有统计学差异，见表6。B组透析2 h滤器前、后及透析后APTT较透析前均延长(40.03±4.78vs39.8±7.2，40.4±8.2vs30.7±1.8，P均<0.05)，有统计学差异。值得注意的是B组透析后1 h APTT仍较透析前延长(38.8±7.4vs30.7±1.8，P<0.05)，有统计学差异。A组透析2 h滤器前、后iCa2+分别为(0.43±0.03)，(1.06±0.12)(表5)，符合枸橼酸抗凝监测靶目标范围，透析后外周血iCa2+较透析前略升高(1.13±0.06vs1.06±0.10，P<0.05)，但仍处于正常范围内。两组均未出现原有出血加重或新发出血。

表2 两组患者基本资料及实验室指标

表3 两组滤器及静脉壶凝血情况比较

讨 论

阿加曲班是一种人工合成直接凝血酶抑制剂[7]，以其起效迅速、半衰期短，主要经肝代谢及避免肝素诱导血小板减少症(heparin induced thrombocytopenia，HIT)的特点广泛应用于临床[8-9]，常用APTT监测其抗凝活性，给药2 h后APTT延长1.5～3倍，停药后1～2 h，APTT可恢复正常水平[10]。国内曾有报道首剂60～120 μg/kg，追加0.3～1.0 μg·kg-1·min-1[11]，远低于《血液净化标准操作规程2010》推荐方案(首剂250 μg/kg，追加2 μg·kg-1·min-1或2 μg·kg-1·min-1持续泵入)[12]。但针对高危出血风险MHD患者，个体化剂量应为多少以及抗凝效果如何，国内暂无共识。曾有报道CRRT时，高危出血风险者应减量至0.1～0.6 μg·kg-1·min-1持续泵入[13]，结合我中心经验，本研究采用0.69 μg·kg-1·min-1持续泵入方式，透析后Kt/V达标，抗凝有效率可满足透析需求，观察到HD后APTT较HD前延长(P<0.05)，尤其HD结束后1 h APTT依旧延长(38.83±7.44vs30.70±1.79，P<0.05)。我们认为HD后1～2 h这段时间内，小剂量阿加曲班对高危出血风险患者而言相对不安全，尤其是那些在HD前存在易造成生命危险的活动性出血如脑出血、消化道出血、颈内静脉置管后血肿等。

既往RCA在合并高危出血风险的HD中并未得到广泛开展，限制其应用的主要原因为经典RCA方案较为繁琐，需要特定的透析液(不含钙、低碱基、低钠等)，监测枸橼酸浓度，静脉回路补钙等[14-15]。为了简化RCA操作流程，国内外很多透析中心尝试进行含钙透析液的研究[16-17]，尤其近些年来国内各透析中心提出的两段法(two-stage RCA)较为流行，即滤器前持续泵入枸橼酸同时静脉壶追加少量枸橼酸，输注量滤器前后之比约为2～6∶1[18-20]，而本研究提出的S-RCA在两段法的基础之上进一步简化了操作流程，减少护士工作量，降低了操作出错的概率。虽然出现1例口唇麻木，但经调整枸橼酸流速和补钙治疗后立即好转，考虑为一过性离子钙降低。透析2 h滤器前、后及透析后APTT较透析前相比均无延长，初步证实了S-RCA方案的有效性及安全性。

表4 两组透析前、后实验室检查及Kt/V比较

注：Scr：血肌酐；BUN：尿素氮；Na+：钠离子

表5 S-RCA组透析过程中游离钙浓度

注：与HD前比较，aP<0.05

表6 两组透析过程中APTT比较

注：与本组HD前比较，aP<0.05；与S-RCA 组间比较，bP<0.05

两段法RCA一般认为HD未必像CRRT那样达到严格的枸橼酸抗凝目标[19]。本研究采用S-RCA观察到iCa2+在滤器前0.2～0.4 mmol/L，滤器后1.0～1.2 mmol/L，同时透析器抗凝效果理想。可见，前段枸橼酸剂量满足透析器部位抗凝需要，由于低通量透析器可清除约60%枸橼酸[14]，静脉壶处枸橼酸浓度大幅降低，加之含钙透析液中的钙离子弥散入血，升高回路中钙离子浓度，此处极易产生凝血块，这也是大部分透析中心采用两段法RCA的缘由。本研究发现虽然透析器后iCa2+浓度达到了正常值范围，高于两段法相关文献报道的(0.74±0.30)[13]，但静脉壶抗凝有效率达到了93.75%。回顾本实验发现，S-RCA虽然静脉壶没有输注枸橼酸，但抗凝效果理想的原因可能为：(1)血流量大，减少了静脉壶处血凝块形成的概率；(2)枸橼酸流量大，提供了充分的抗凝。众所周知，抗凝剂剂量不足是血液净化体外循环凝血最主要的原因之一[21]。

综上，在高危出血风险HD患者抗凝方法的选择上，S-RCA与阿加曲班法比较,抗凝安全性上前者更具优势。但本研究入组患者偏少，缺乏透析后2～4 h APTT的观察，导致结果可能存在一定的偏倚。总之，S-RCA安全可行，操作方法简单，值得临床推广。