多层螺旋CT评估2型糖尿病患者心外膜脂肪体积与冠状动脉粥样硬化的相关性

张雪松，刘 斌，杜丹丹

0 引 言

冠心病被认为是多种因素综合导致的一种复杂疾病，其中糖尿病是主要的危险因素。“美国国家胆固醇教育计划成人治疗组”提出糖尿病是冠心病的等危症观念，即无冠心病的糖尿病患者和既往有冠心病病史的非糖尿病患者有同样的冠心病危险性。这种新的理念的提出显示糖尿病在冠心病发生及发展中的重要作用，应引起广大临床医师的重视[1]。心外膜脂肪组织是内脏脂肪在心脏表面的堆积[1]。其分泌多种因子直接作用于冠状动脉，在冠状动脉粥样硬化的发生及发展中发挥重要的作用[2-3]。本研究旨在利用多层螺旋CT(Multi-slice computed tomography，MSCT)评估2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者心外膜脂肪组织体积(epicardial adipose tissue volume，EATV)与冠状动脉粥样硬化的相关性，为糖尿病合并冠心病的早期预防及临床治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 患者入组回顾性分析2015年12月至2018年3月于我院行冠状动脉CTA(coronary computed tomographic angiography，CCTA)检查的患者为研究对象。根据冠心病及T2DM诊断标准入组181例患者。其中26例患者为支架植入术后予以排除，11例因冠状动脉狭窄程度无法评估排除，4例因正在服用激素类药物排除，9例因肝脏或肾脏功能不全排除，最终获得131例患者。根据临床及CCTA结果将所有患者分为冠心病组(患有冠心病但无T2DM，n=45)、T2DM组(患有T2DM但无冠心病，n=44)、T2DM合并冠心病组(n=42)。另随机选取同期行CCTA检查且结果为阴性的非T2DM患者41例为对照组。冠心病诊断标准：右冠状动脉、左冠状动脉主干、左前降支或左旋支中至少有一支发现斑块且狭窄程度≥50%。T2DM诊断标准符合1999年WHO糖尿病诊断及分型标准[4]。

1.2 临床基线资料统计患者性别、年龄、吸烟史、饮酒史、糖尿病史及高血压病史；以及患者身高、体重、BMI。

1.3 实验室生化指标采取清晨空腹8 h静脉血，利用全自动生化分析仪检测TC、TG、HDL-C及LDL-C。

1.4 CCTA成像方法应用GE discovery CT750进行扫描。对于静息心率>60次/min患者 ，检查前30 min口服50～100 mg倍他乐克控制心率至60次/min以下。利用双筒高压CT注射器经肘正中静脉以4.0～5.0 mL/s速率注射欧乃派克(350 mg/100 mL) 60～90 mL ，再以同样的流率静脉注射生理盐水约40 mL。选择左冠状动脉开口层面作为监测层面，使用团注方法监测主动脉根部的时间密度变化，计算CCTA扫描的延迟时间，采用回顾性心电门控方法，自头侧至足侧进行扫描。扫描覆盖范围从气管分叉层面扫描至膈肌下10 mm。扫描参数：管电压120 kV，管电流300～600 mA，扫描层厚5 mm，重建层厚0.625 mm，DFOV 25.0 cm×25.0 cm。

1.5 EATV测量将受检者钙化积分序列导入GE ADW 4.7工作站。采用逐层绘制工具，沿心包勾画，每隔3层勾画一次。勾画层面从左心耳上缘约1 cm至心尖部。设定心外膜脂肪组织CT值范围为-250～-30 HU，利用阈值工具分隔该部分组织；最后利用体积测量工具测得EATV[5]。在所有172名研究对象中，随机选取20名研究对象由同一名医师不同时间(间隔1个月以上)测量EATV，用于分析EATV测量的可重复性分析。EATV测量示例见图1。

a-d：沿心包逐层勾画获得心脏容积；e-h：设定脂肪阈值为-250～-30 HU，分隔心外膜脂肪组织；i：利用容积工具测得EATV

图1 EATV测量方法示意图

Figure 1 The measurement of EATV

1.6 Gensini积分系统根据美国心脏协会(American Heart Association,AHA)冠状动脉分段评价标准和Gensini评分系统对冠心病的严重程度进行定量评估[6]。在这一系统中，当冠脉管腔狭窄<25%记1分，25%～50%记2分，51%～75%记4分，76%～90%记8分，91%～99%记16分，100%记32分。然后根据狭窄所在位置不同乘以不同权重系数。左冠状动脉主干权重系数为5，左前降支及左回旋支近段权重系数为2.5，左前降支中段权重系数为1.5，右冠状动脉、后降支、左前降支远段、第一对角支、钝缘支及左回旋支远段权重系数为1，其余各血管权重系数

为0.5[6]。每例患者冠状动脉病变程度的最终积分为各分支积分之和。

2 结 果

2.1EATV测量一致性分析2次EATV测量的95%一致性界限为-5.71～4.75 cm3，Bland-Altman图示EATV的测量具有良好的可重复性。见图2。

图 2 2次测量EATV的Bland-Altman分析结果

Figure 2 The Bland-Altman analysis of EATV which was measured twice by the same doctor

2.2基线与生化指标比较各组间性别、吸烟史、饮酒史、高血压病史差异无显著统计学意义(P>0.05)。冠心病组、T2DM组及T2DM合并冠心病组EATV、LDL-C及TC均高于对照组(P<0.05)。T2DM组TG水平高于对照组(P<0.05)。见表1。

表 1 各组间基线资料和EATV的比较

Table 1 Compare of the baseline data and EATV between the groups

项目对照组(n=41)冠心病组(n=45)T2DM组(n=44)T2DM合并冠心病组(n=42)F/χ2值P值男[n(%)]24(58.5)32(71.1)27(61.4)33(78.6)4.8660.182年龄( x±s,岁)57.66±10.4464.29±9.28∗△58.25±10.7564.00±9.27∗△5.5660.001BMI(kg/m2)23.35±3.1523.74±2.4525.64±2.91∗#24.72±2.55∗#5.9310.001EATV(cm3)115.44±27.95150.10±31.64∗145.56±37.89∗167.07±40.00∗#△15.8810.000吸烟[n(%)]8(19.5)14(31.1)9(20.5)11(26.2)2.0730.557饮酒[n(%)]7(17.1)8(17.8)10(22.7)14(33.3)4.0710.254高血压[n(%)]27(65.9)33(73.3)31(70.5)34(81.0)2.5290.470TC(mmol/L)3.70±0.594.19±0.99∗4.43±0.95∗4.32±1.57∗3.7150.013TG(mmol/L)1.32±0.611.60±0.692.18±1.54∗1.91±2.123.1020.028HDL-C(mmol/L)1.28±0.421.17±0.291.15±0.311.12±0.301.7770.153LDL-C(mmol/L)1.90±0.592.44±0.88∗2.47±0.86∗2.50±0.97∗4.8360.003

与对照组比较，*P<0.05； 与冠心病组比较，#P<0.05； 与T2DM组比较，△P<0.05

2.3 EATV与糖尿病合并冠心病的关系Logistic回归分析显示，EATV、BMI及年龄是糖尿病并发冠心病的危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 糖尿病合并冠心病的Logistic回归分析结果

Table 2 Results of logistic regression analysis of the diabetes mellitus complicated with coronary heart disease

项目单因素分析OR(95%CI)P值多因素分析OR(95%CI)P值TC0.93(0.67～1.30)0.683--TG0.92(0.72～1.17)0.491--HDL-C0.65(0.16～2.66)0.553--LDL-C1.05(0.66～1.67)0.855--EATV1.02(1.00～1.03)0.0161.03(1.01～1.05)0.002性别2.31(0.89～6.00)0.086--吸烟史0.73(0.27～1.98)0.530--饮酒史0.59(0.23～1.53)0.275--BMI0.88(0.75～1.04)0.0280.75(0.59～0.96)0.020高血压史0.56(0.21～1.54)0.260--年龄1.06(1.01～1.11)0.0131.09(1.02～1.17)0.013

2.4 EATV与糖尿病合并冠心病患者冠脉狭窄程度的相关性Pearson相关分析显示EATV与Gensini积分呈正相关(r=0.528,P=0.000)。见图3。

2.5 EATV预测糖尿病患者合并冠心病的价值ROC曲线显示，曲线下面积为0.767(95%CI 0.655～0.879，P<0.01)，提示EATV对于预测糖尿病患者发生冠心病具有较高的准确度。当其值为151.67 cm3时，预测指数最大(0.528)，对应灵敏度为0.684、特异度为0.844。见图4。

图3 EATV与Gensini积分的相关性分析

Figure 3 Correlation analysis between EATV and Gensini integral

图4 EATV预测糖尿病患者发生冠心病的ROC曲线

Figure 4 The ROC curve of EATV in predicting coronary heart disease in diabetic patients

3 讨 论

随着医学技术的发展，对于心外膜脂肪组织厚度或体积的测量已进行多项研究。超声心动图无辐射、准确度较高且价格低廉，但是其只能测量心外膜脂肪组织的厚度而不能测量其体积[3]，而且对于肥胖患者具有明显的局限性。心脏磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging，CMR)因其在软组织显示方面的独特优势被认为是EATV测量的金标准[7]，但由于其空间分辨率低、扫描时间长、费用较高以及对机器设备要求较高等缺点，临床应用受到限制。随着CT成像设备与扫描技术的快速发展，使得CCTA检查以其快捷、无创、敏感性及特异性高等优势广受临床医师青睐。CCTA不仅能观察冠状动脉的狭窄程度、斑块的位置、大小、形态及性质，还能无侵入性、便捷地评估心外膜脂肪组织的体积[8]。本研究证实，利用MSCT测量心外膜脂肪组织的体积具有良好的可重复性，与祁荣兴等[5]研究结果相符。

本次研究结果显示与对照组比较，冠心病组、T2DM组及T2DM合并冠心病组EATV明显升高，且T2DM合并冠心病组EATV高于T2DM组，差异有统计学意义，与Brouha等[9]研究结果相符。这可能是因为糖尿病患者皮下脂肪储存能力受损，导致异位脂肪沉积[10-11]。这些异位沉积的脂肪特别是内脏脂肪会增加胰岛素抵抗。王强等[12]研究证实EATV与胰岛素抵抗指数呈正相关，其相关性高于BMI。本研究还证实EATV是糖尿病合并冠心病的独立影响因素。EATV与糖尿病合并冠心病患者的冠脉狭窄程度具有良好的相关性(r=0.528,P=0.000)，说明心外膜脂肪在糖尿病患者冠心病的发生及发展中可能发挥了重要的作用。心外膜脂肪起源于脏壁中胚层，直接围绕心肌和冠状动脉，之间无筋膜分隔[2]。多种细胞群包括主要的炎症细胞如淋巴细胞(CD3+)、巨噬细胞(CD68+)和肥大细胞已被确定为心外膜脂肪中的常驻细胞[13]。杜文涛等[14]对离体的心外膜脂肪组织和胸腔脂肪组织分别分析发现冠心病患者心外膜脂肪组织中基质蛋白酶2及磷脂酶A2表达水平较无冠心病者明显升高，而胸腔脂肪组织中两者的表达水平无显著差异，说明心外膜脂肪组织不仅是一个能量储存器官，更是一个内分泌器官，其分泌的促炎脂肪因子、血管活性因子及生长因子在缺乏解剖屏障的情况下能够通过旁分泌或自分泌途径直接向冠状动脉和心肌发出信号，诱导血管平滑肌细胞增殖，强力收缩血管、激活巨噬细胞，增加氧化应激及固有炎症反应，从而促进动脉粥样硬化的发生[2-3，15]。有研究显示，EATV越大，冠状动脉狭窄程度越高，累及的冠状动脉支数越多[16]。Keresztesi等[17]通过实验研究发现，部分切除动脉粥样硬化性小猪模型前降支周围的脂肪组织能够阻止冠状动脉粥样硬化的进展，进一步证实EATV的增加会提高冠心病的发生率。

T2DM是一种以高血糖为特征的慢性疾病，可引发一系列并发症，其中心血管疾病是最主要的并发症，约有29.7%的糖尿病患者死于冠心病[18]。对于糖尿病患者，由于神经损伤、疼痛阈值较高及β内啡肽水平升高等原因，其心绞痛及心肌梗死的发作常为无痛性，致使诊断易被延误，发生猝死的风险增加[19]，因此对于糖尿病患者，早期进行冠心病的筛查及预防具有重要意义。Zhou等[20]研究证实EATV可显著改善冠心病的预测，其效果优于传统的危险因素和冠状动脉钙化积分。本研究结果显示，EATV对于糖尿病患者发生冠心病具有较高的诊断价值，当其值为151.67 cm3时，预测指数最大(0.528)，此时灵敏度为0.684、特异度为0.844。以151.67 cm3为诊断糖尿病合并冠心病的临界值，计算其阳性预估值为69.2%，阴性预估值为84.4%，具有一定的临床使用价值，提示当糖尿病患者EATV大于151.67 cm3时，应该引起临床医生警惕，及早干预以预防冠心病的发生。

在此次研究中，TC、TG、HDL-C及LDL-C均不是糖尿病合并冠心病的影响因素，推测原因为部分患者正在使用他汀类药物治疗冠心病或脑梗死等心脑血管疾病，因而测得的数据不能完全反映其真实水平。BMI为糖尿病合并冠心病的保护因素，可能是因为糖尿病合并冠心病是一种长期慢性疾病，而这种长期慢性疾病会导致患者体重减轻。

本研究的缺陷在于未对糖尿病病程进行分组分析，抗糖尿病药物也可能对结果造成影响[21]；此外，由于该研究为回顾性研究，我们的研究结果无法推断因果关系，因此EATV对糖尿病合并冠心病的确切作用有待于进一步大样本深入研究。

总之，EATV与糖尿病患者冠心病的严重程度具有相关性。利用CCTA检查不仅能发现冠状动脉病变，还能评估EATV，值得临床推广。