新型冠状病毒肺炎患者急性心肌损伤与凝血功能的关系探讨

许 莹，谢 丹，钱雅君，虞文魁，唐 健

0 引 言

新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease2019，COVID-19)是一种由新型冠状病毒引起的急性传染病,主要经飞沫和接触传播,不排除通过气溶胶传播[1]。自2019 年12月以来，在中国及世界范围内多个国家广泛传播[2-3]。最近，越来越多的关于COVID-19基础、临床及流行病学研究被报道[4-6]。现有的研究显示，COVID-19危重型患者往往合并多器官功能损伤[7-8]，心脏是最常受累的器官之一，伴有严重休克、心功能不全，心肌标志物明显升高。陈晨等[9]发现，既往冠心病史是COVID-19危重型的独立危险因素。贺行巍等[10]发现，重型/危重型COVID-19患者多为老年患者，合并心肌损伤比例高，病死率更高。彭昱东等[11]认为COVID-19合并慢性心血管疾病者，病情重且病死率较高；危重患者淋巴细胞偏低，危重患者和死亡患者BMI值偏高。ACEI/ARB类药物不影响COVID-19合并慢性心血管疾病患者的发病率和病死率。死亡原因可能与炎症反应、高乳酸血症、酸中毒及恶性心血管事件相关。还有研究发现COVID-19患者往往合并不同程度的凝血功能异常，与病情危重相关[7-8]。本研究旨在探讨COVID-19患者凝血功能异常与急性心肌损伤的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2020年2月10日至2月29日南京1队和苏州2队在华中科技大学同济医学院附属同济医院光谷院区2个病区收治的133例COVID-19确诊患者。其中男61例，女72例。平均年龄(61.50±14.17)岁。COVID-19的诊断标准及重型、危重型分类依据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第7版)》。

1.2 方法采集患者入院时的一般资料及实验室资料。入院时完成血液标本采集，包括血常规(白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血红蛋白)、肝功能(谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、直接胆红素等)、肾功能(尿素氮、肌酐等)、心肌梗塞3项(肌红蛋白、肌钙蛋白I、肌酸肌酶)、凝血功能(凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、纤维蛋白原、凝血酶原活动度、D-二聚体)、炎症因子(IL-1β、IL-2β、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α)、超敏C-反应蛋白、降钙素原等指标。根据院区实验室诊断标准，心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I, cTNI)>34.2 μg/mL为异常，提示急性心肌损伤。据此将患者分为cTNI正常组(cTNI≤34.2 μg/mL，n=124)、cTNI升高组(cTNI>34.2 μg/mL，n=9)，比较2组患者年龄、合并基础疾病及相关实验室指标的差异,分析凝血功能与急性心肌损伤指标的相关性；分别以D-二聚体、凝血酶原时间为自变量，心肌梗死3项(cTNI、肌酸激酶同工酶、肌红蛋白)为因变量，做一元线性回归分析；以cTNI>34.2 μg/mL判定为存在急性心肌损伤，绘制急性心肌损伤时D-二聚体的ROC曲线。

2 结 果

2.1 一般情况2组患者在年龄、慢性阻塞性肺病既往史、实验室检查(中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数)、肌红蛋白、肝功能(直接胆红素、间接胆红素)、细胞因子(IL-2β、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α)、凝血功能(凝血酶原时间、凝血酶原活动度、D-二聚体)差异有统计学意义(P<0.05)。2组的血小板、直接胆红素、间接胆红素、凝血酶原活动度平均值均处于正常范围。见表1。

2.2凝血酶原时间、D-二聚体水平与心肌标志物的线性回归关系一元线性回归分析结果显示， D-二聚体与cTNI、肌酸激酶同工酶、肌红蛋白水平均呈正相关(P<0.05)；凝血酶原时间与cTNI、肌酸激酶同工酶呈正相关(P<0.05)。见表2。

表1 COVID-19患者一般情况及实验室检查的比较

Table 1 Comparison of general situation and laboratory examination between acute myocardial injury group and non acute myocardial injury group in patients with COVID-19

变量cTNI正常组(n=124)cTNI升高组(n=9)统计值P值年龄(x±s,岁)60.90±13.8472.00±14.532.3160.022病情重型/危重型[n(%)]120(88.71)8(88.89)0.08610.769基础疾病[n(%)] 高血压38(30.65)5(33.33)1.37750.241 冠心病9(7.26)1(11.11)0.05350.817 脑梗死4(3.22)1(11.11)0.08610.769 糖尿病14(11.29)1(11.11)0.28010.597 慢性阻塞性肺病6(4.84)3(33.33)6.75460.009白细胞计数(x±s,×109/L)6.81±4.739.59±8.091.6100.110中性粒细胞计数(x±s,×109/L)4.45±2.819.52±8.274.314<0.000淋巴细胞计数(x±s,×109/L)1.33±0.480.74±0.243.645<0.000血红蛋白(x±s,g/L)125.14±14.94124.22±14.270.17890.858血小板计数(x±s,×109/L)278.02±103.88194±57.252.3940.018超敏C反应蛋白(x±s,mg/L)26.04±62.9565.52±72.391.7990.074降钙素原(x±s,ng/mL)0.17±0.580.53±0.711.7710.079肌红蛋白(x±s,ng/mL)65.56±127.24174.92±235.932.3230.022肌酸激酶同工酶(x±s,ng/mL)1.33±3.842.33±1.830.77280.441NT-proBNP(x±s,pg/mL)390.75±1659.851067.67±676.671.2130.228谷丙转氨酶(x±s,U/L)31.65±33.6632.00±30.200.0300.976谷草转氨酶(x±s,U/L)32.20±33.4835.22±7.690.26920.788直接胆红素(x±s,μmol/L)8.14±4.1015.67±16.743.803<0.000间接胆红素(x±s,μmol/L)4.10±2.1810.07±13.784.315<0.000尿素氮(x±s,mmol/L)5.39±5.298.53±3.651.7480.083肌酐(x±s,μmol/L)89.30±20993±370.052870.958IL-1β(x±s,pg/mL)6.75±7.887.62±4.840.32610.745IL-2受体(x±s,U/mL)672.16±411.481064.44±365.482.7800.006IL-6(x±s,pg/mL)19.10±68.8372.82±107.782.1670.032IL-8(x±s,pg/mL)17.97±19.2232.36±17.572.1800.031IL-10(x±s,pg/mL)5.91±3.4411.83±16.403.2680.001TNF-α(x±s,pg/mL)8.60±4.5512.01±3.732.1930.030凝血酶原时间(x±s,s)13.68±0.8615.32±1.635.133<0.000活化部分凝血活酶时间(x±s,s)37.52±5.3640.94±4.161.8710.064凝血酶时间(x±s,s)16.98±1.3316.63±2.870.68920.492纤维蛋白原(x±s,g/L)4.40±1.304.26±1.480.30920.758凝血酶原活动度(x±s,%)92.63±9.9975.78±13.634.762<0.000D-二聚体(x±s,μg/mL)1.73±3.8710.78±9.975.843<0.000

表 2 COVID-19患者凝血功能与心肌标志物的线性回归关结果

Table 2 Linear regression analysis of coagulation function and myocardial markers in patients with COVID-19

模型βSEt值P值D-二聚体 cTNI7.3520.9188.0100.000 肌酸激酶同工酶0.3530.0605.8710.000 肌红蛋白11.6482.2855.0980.000凝血酶原时间 cTNI26.3015.1775.080.000 肌酸激酶同工酶0.7410.3332.2270.028 肌红蛋白23.18912.3711.8750.063

2.3急性心肌损伤时D-二聚体的ROC曲线ROC曲线下面积为0.764(0.568～0.960)；D-二聚体为2.35 μg/mL时，约登指数最大，急性心肌损伤的灵敏度为66.7%，特异性为83.8%。见图1。

图 1 急性心肌损伤时D-二聚体的ROC曲线

Figure 1 ROC curve of D-dimer in acute myocardial injury

3 讨 论

自新型冠状病毒肺炎2019年12月被发现以来，已经造成了世界范围内的大流行。该病人群普遍易感，传染性极强。高龄、合并基础疾病的患者容易发展为重症患者，病死率高。重症患者死亡的主要原因是多器官功能衰竭，也包括心肌损伤。肌钙蛋白是一种心脏组织所特有的结构蛋白。心肌肌钙蛋白T和cTNI至少1项指标升高(超过99%参考值上限)定义为心肌损伤。新出现的心肌肌钙蛋白升高意味着急性心肌损伤，持续升高则表示损伤可能为慢性的[12]。除了心肌梗死外，其他原因也可以造成心肌损伤，导致cTNI升高，如病毒性心肌炎等[13-15]。但是，目前尚无证据证明COVID-19感染会直接损害心脏。COVID-19患者的尸检结果表明：心肌间质中有少量单个核细胞浸润，但无其他心肌实质损害，心脏组织中未见明显的组织学变化[16]。COVID-19的心肌损害作用可能是通过其他原因导致，如细胞因子风暴、低氧、酸中毒等。

本研究将患者分为cTNI正常组、cTNI升高组，发现2组患者在年龄、COPD既往史差异有统计学意义；cTNI升高组的血常规(中性粒细胞计数、淋巴细胞计数)、肌红蛋白、细胞因子、凝血功能平均值升高，与cTNI正常组相比差异有统计学意义(P<0.05)，和既往研究结果[7-8]相一致。研究认为，COVID-19患者尤其是重症患者血栓形成风险较高[7-8]。COVID-19患者中50%可出现D-二聚体升高，重症及死亡患者D-二聚体升高程度显著高于轻症及幸存患者[7-8]，但是其具体的分子机制仍不十分清楚。

PT可直接反应参加外源性凝血途径的凝血因子水平，是监测凝血功能的重要指标之一；作为外源性凝血途径的主要启动者，组织因子在内毒素、凝血酶、TNF-α、IL-6等的刺激下，可由单核巨噬细胞、血管内皮细胞诱导性表达，在感染诱发的凝血功能异常中发挥重要作用。本研究发现，COVID-19合并心肌损伤患者，血清细胞因子水平(IL-2受体、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α)均明显升高，PT延长，可能与细胞因子损伤血管内皮，促进组织因子表达，导致凝血功能紊乱相关。D-二聚体作为交联纤维蛋白特异性降解产物，其水平的增高反应继发性纤溶活性增高，常见于高凝状态、弥散性血管内凝血、肾疾病、器官移植排斥反应、溶栓治疗等。本研究发现，COVID-19合并心肌损伤者不仅D-二聚体水平明显升高，且与急性心肌损伤指标(cTNI、肌酸激酶同工酶、肌红蛋白水平)呈正相关。COVID-19患者的继发性纤溶亢进可能与血管内皮细胞损伤、细胞因子大量释放、凝血系统被激活、微血栓形成有关。心脏是机体最大的耗氧器官之一，微血栓形成、心肌供氧不足，极易造成急性心肌损伤。故而，我们认为，COVID-19造成的凝血功能异常，可能是导致心肌损伤的原因之一。

综上所述，本研究结果显示，新型冠状病毒肺炎患者往往合并明显的细胞因子风暴，可导致心脏微血管内皮细胞损伤，凝血纤溶系统被激活，实验检查表现为凝血功能紊乱；可能导致微血栓形成增加，急性心肌损伤。故而动态监测患者的凝血功能、开展血栓筛查，合并血栓高危风险的人群及时启动抗凝、抗血小板治疗，可能有益于减少新型冠状病毒肺炎患者急性心肌损伤的发生。