可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体在肾脏病中的研究进展

范小平 李秋芬 陈洪宇

[摘要] 可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）是尿激酶型纤溶酶原激活物系统的组成部分，是尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）的可溶形式，作为一种新的诊断生物标志物，在各种炎性疾病、心脑血管疾病、亚临床器官损害、自身免疫性疾病及肿瘤等多种疾病的发生发展及预后评估中发挥重要作用。近年来国内外研究发现suPAR与多种肾脏疾病有关。该文主要阐述了suPAR的结构、功能，与肾疾病的发生机制以及对suPAR在原发性肾病综合征、糖尿病肾病、IgA肾病、慢性肾脏病、APOL1 风险变异、急性肾损伤等多种肾脏病中的研究进展进行综述。

[关键词] 可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体;肾脏病;标志物;研究进展

[中图分类号] R692          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）13-0186-07

[Abstract] Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor（suPAR） is a component of the urokinase-type plasminogen activator system，and it is a soluble form of urokinase-type plasminogen activator receptor（uPAR）. As a new diagnostic biomarker，it plays an important role in the occurrence，development and prognosis evaluation of various diseases such as various inflammatory diseases， cardiovascular and cerebrovascular diseases， subclinical organ damage， autoimmune diseases and tumors. Recent studies at home and abroad have found that suPAR is associated with a variety of kidney diseases. This article mainly explains the structure and function of suPAR and the pathogenesis of renal disease. It also reviews the research progress of suPAR in a variety of kidney diseases such as primary nephrotic syndrome，diabetic nephropathy，IgA nephropathy，chronic kidney disease，APOL1 risk variation，and acute kidney injury.

[Key words] Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor（suPAR）; Kidney diseases; Markers; Research progress

可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受体（Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor，suPAR）是尿激酶型纤溶酶原激活物受体（Urokinase-type plasminogen activator receptor，uPAR）的可溶形式，而uPAR是一种丝氨酸蛋白水解酶，在许多细胞类型中表达（如足突细胞、骨髓细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、活化的T淋巴细胞和巨噬细胞、血管内皮细胞和某些肿瘤细胞），在免疫激活过程中被释放到循环中[1]。同时suPAR作为尿激酶型纤溶酶原激活物系统的一个重要组成部分，参与多种生理途径，包括纤溶酶原激活途径、炎症、调节细胞粘附、迁移、增殖和有丝分裂等[2]。

国内外研究表明，suPAR作为一种新型标志物，其水平升高与各种传染病及炎性疾病（如肺结核）、肝纤维化、心血管疾病、自身免疫性疾病和肿瘤等多系统疾病的发生发展及预后相关。近年来，suPAR被发现与肾脏疾病有关，作为一种潜在的循环生物活性因子，其可引起局灶节段性肾小球硬化（Focal segmental glomerular sclerosis，FSGS）的发生发展，并作为慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）进展的预测因子，同时suPAR水平升高与多种足细胞病关系密切，如：微小病变性肾病、膜性肾病、小儿肾病综合征、糖尿病肾病，可能与载脂蛋白L1（Apolipoprotein L1， APOL1）的协同作用有关。本文主要阐述suPAR的结构与功能、suPAR参与肾损伤的作用机制以及目前已知的其在多种肾脏疾病中的研究进展，讨论了suPAR是否能够作为肾脏病早期诊断的特异性生物标志物，是否在肾脏病的严重程度分级、预后评估中发挥重要的作用，以及需要进一步阐明的方面。

1 suPAR的结构与功能

尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）是一种膜结合的相对分子质量为50～60 kD的糖基化单链蛋白，具有3个胞外结构域（D1、D2和D3），与细胞膜中的一个糖基化磷脂酰肌醇（Glycosyl phosphatidyl inositol，GPI）锚定相关。在炎症及其他相关因素的刺激下，uPAR被来自细胞表面的靠近GPI锚点处的蛋白酶裂解，从细胞表面脱落形成suPAR，即suPAR的一种可溶性形式。相关研究发现，这种发挥重要作用的蛋白酶主要包括跨膜磷脂酶C-GDE3、组织蛋白酶G和磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C。全长suPAR（suPAR DⅠ～Ⅲ）可被这些蛋白酶裂解成另外两种具有不同生物学特性的可溶性形态，suPAR DⅡ～DⅢ和suPAR DⅠ。其中，suPAR DⅡ～DⅢ被认为对免疫活性细胞具有趋化作用，在炎症反应诱导中发挥重要作用，而关于suPAR DⅠ的研究较少。在健康人群中，suPAR水平较为稳定，而在病理情况下，suPAR DⅡ～DⅢ可促使免疫系统激活水平增加，引起血清或尿液中suPAR水平的升高[3]。

糖尿病腎病（Diabetic kidney disease，DKD）是世界范围内终末期肾病（End-stage renal disease，ESRD）的主要病因，是糖尿病的最主要并发症之一，目前研究公认微量白蛋白尿是糖尿病患者肾脏受累的首个可检测的指标，被普遍用于早期糖尿病肾病的筛查，然而相关研究发现在正常微量白蛋白尿人群中仍出现肾脏受累，糖尿病患者进展为糖尿病肾病的风险不断持续。因此，目前研究方向主要集中于寻找更灵敏的生物标志物来检测糖尿病患者的危险时间点及提高预防策略的效率。

目前多项国际前沿研究表明，suPAR水平在成人及儿童DKD患者中升高。Sherif EM等[18]在对79例1型糖尿病患儿及20例健康对照组的研究中发现，12例DKD患儿suPAR水平显著升高。Theilade S等[19]的研究发现1型糖尿病患者suPAR水平明显升高，且与糖尿病疾病进程、靶器官损害密切相关，与蛋白尿阴性患者相比，suPAR水平在蛋白尿阳性1型糖尿病患者中含量更高。suPAR被认为是一种潜在的新型糖尿病风险标记物。在关于667例不同程度蛋白尿1型糖尿病患者的一项前瞻性研究中，学者认为较高的suPAR水平是心血管事件、eGFR下降30%和死亡率的一个重要和独立的危险因素[20]。Hayek SS等[21]对500例2型糖尿病非裔美国人进行相关研究发现与传统的危险因素冠脉钙化（Coronary artery calcium，CAC）及超敏C反应蛋白（Hypersensitive c-reactive protein，hsCRP）相比，suPAR与死亡率显著相关，与女性性别、吸烟、胰岛素使用、肾功能下降、蛋白尿和冠脉钙化独立相关。Drechsler C等[22]探讨suPAR与糖尿病血液透析患者预后的关系，研究纳入1175糖尿病血液透析患者进行长达4年的随访研究，结果显示suPAR与血液透析患者预后的相关性持续存在，但需要进一步的研究来确定这种联系的潜在途径。因此，suPAR可能作为早期糖尿病肾病的诊断及风险评估因子，并在评价糖尿病肾病预后中起到重要的作用。

3.3 suPAR与IgA肾病

suPAR水平与IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）相关。Zhao Y等[23]收集并检测了569例肾活检诊断为IgAN患者的血suPAR水平，结果提示suPAR水平与尿蛋白呈正相关，与肾小球滤过率呈负相关，同时分析IgAN不同病理类型的血suPAR含量，研究发现M病变（Mesangial cellularity score，M）患者血浆suPAR水平高于无M病变患者，T病变（Percentage of interstitial fibrosis/tubular atrophy，T）越严重，血浆suPAR水平越高，相反，伴有S病变（Segmental sclerosis，S）与无S病变患者血suPAR水平无明显差异。Guo SM等[24]采用单变量和多变量分析对138例IgAN患者血浆suPAR含量进行研究，研究表明血浆suPAR水平与年龄、性别、肾功能显著相关，与IgAN-非FSGS患者相比，IgAN-FSGS患者血浆suPAR水平明显升高，这与Zhao Y等[23]的研究结果不符。目前关于IgAN与suPAR水平的相关性研究较少，且研究结果的偏差可能受到样本数据、检测方法等多方面的影响，故血浆suPAR是否可以作为判断IgA肾病患者FSGS存在的潜在预测因子仍有待更多的研究。

3.4 suPAR与慢性肾脏病

慢性肾脏病患者是心血管疾病和死亡的高危人群，早期发现并及时治疗能够一定程度上延缓肾功能的进展，降低心血管事件及死亡率，但是现在慢性肾脏病的筛查方法主要依靠尿蛋白排泄量的测定和肾小球滤过率，往往缺乏敏感性，因此，需要更灵敏的生物标记来更早地识别高危患者，预防慢性肾脏病的进展。

当前国内外研究证实suPAR水平在慢性肾脏病的发生发展中发挥着重要作用。Hayek SS等[25]测定了3683名研究对象的基线suPAR水平并进行观察随访研究，研究其与慢性肾病进展的关系，研究表示suPAR含量的升高与eGFR水平下降独立相关，同时通过分析其中心脏病患者的基线eGFR水平与suPAR的相关性，发现eGFR随着suPAR含量的增加而下降，表明在基线eGFR正常的人群中，suPAR水平与eGFR下降存在更大相关性，因此，该研究认为早期suPAR也许可以作为预测心脏疾病人群肾功能下降的敏感指标，是慢性肾脏病的敏感生物标记物。同时，该后续相关研究结果表明，血清suPAR水平升高与多种肾脏疾病继发的轻度至中度CKD患儿肾功能恶化风险增加有关，suPAR水平可以预测各种高危人群中CKD的发展[26]。Schulz CA等[27]研究发现在一组健康中年人群中，基线suPAR水平的升高与远期eGFR下降、慢性肾脏病发病率增加以及住院治疗风险显著相关。Luo S等[28]也在对患有慢性肾病的美国黑人的前瞻性研究中证明较高的基线suPAR水平与慢性肾病进展、终末期肾脏病、致死风险密切相关。黄艳玲等[29]在suPAR水平与CKD的相关性研究中纳入了颈动脉内膜中层厚度，研究证明血清suPAR含量在慢性肾脏病患者中升高，并与颈动脉内膜中层厚度呈正相关。上述研究均表明suPAR在预测普通及高危人群CKD发生中占重要作用，能够反映CKD患者病情严重程度，或可作为预测CKD发生与疾病进展的敏感生物标记物。

此外，也有学者对suPAR在血液透析终末期肾病患者中的临床应用进行研究。suPAR与肌酐、胱抑素C（cystatin C，cys-C）、半乳糖凝集素3（galectin 3， Gal-3）、N末端B型利钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、肌钙蛋白T（troponin T，Tnl）呈正相关（P<0.05），suPAR水平增加与血透患者死亡率增加相关[30]。同时suPAR含量升高增加了血液透析患者心血管事件的发生[31]。因此，suPAP或与血液透析的预后相关。

3.5 suPAR與急性肾损伤

目前大部分研究认为suPAR与感染后肾功能受损相关，或被认为是急性肾损伤（Acute kidney injury，AKI）患者的感染标志物，感染来源包括病毒、细菌及寄生虫等。汉坦病毒感染是AKI发生的一个重要病因，且常常导致严重的并发症。Outinenl TK等[32]评估急性普马拉汉坦病毒（Puumala hantavirus，PUUV）感染中尿suPAR水平与疾病严重程度的关系，研究发现急性汉坦病毒感染患者中尿suPAR水平升高并与尿蛋白呈正相关，而血浆suPAR则无相关性。在随后的研究中进一步证实suPAR与急性汉坦病毒感染导致的AKI严重程度相关[33]。Mossanen JC等[34]研究发现心脏手术后发生AKI的患者具有较高的suPAR水平，认为suPAR可能是预测早期AKI的生物标志物，并认为这可能与术后炎症反应有关。Hall A等[35]在一项前瞻性观察研究中表明，AKI危重患者中suPAR水平显著升高，suPAR浓度升高在AKI诊断和预测价值显著优于C反应蛋白（c-reactive protein，CRP）。国内相关研究[36]通过收集78例原发性肾病综合征患儿的临床数据，分为急性肾损伤组和非急性肾损伤组，测定suPAR含量进行相关性研究，研究表明与对照组相比，suPAR水平在原发性NS患儿中明显升高，并在急性肾损伤患儿中suPAR水平升高更为显著，差异有统计学意义，suPAR或将在原发性肾病综合征患儿的病情评估中发挥重要作用。但由于缺乏更加全面的研究，suPAR与急性肾损伤的发生之间是否存在其他的相关因素，suPAR是否能够作为预测AKI的生物标志物需要研究者继续探索。

3.6 suPAR与APOL1

近年来国外部分研究发现载脂蛋白L1（Apolipoprotein L1，APOL1）与CKD风险增加有关。APOL1基因变异为G1和G2，使非洲人后裔慢性肾脏疾病的风险增加，并被证明是FSGS、人类免疫缺陷病毒相关肾病（Human immunodeficiency virus associated nephropathy，HIVAN）和高血压肾病（Hypertensive nephropathy，HTN）中的高风险因子[37-40]。Parsa A等[41]首次描述CKD进展、APOLI风险变异与suPAR之间的关系，研究人员试图通过两个队列研究确定suPAR与CKD已建立的APOLI风险变异之间的协同作用。在其中一项非裔美国人肾脏疾病和高血压研究中发现，APOL1风险变异与较高的终末期肾脏病发病率及CKD进展有关。而来自埃默里大学的队列研究则证明高suPAR水平与高危APOL1基因型相关，与APOL1风险变异相关的肾功能下降依赖于血suPAR水平，suPAR水平较低的患者，与APOL1相关的风险降低，而suPAR水平较高的患者，与APOL1相关的风险增强。同时该研究发现suPAR、APOL1风险变异和αvβ3整合素三者之间联系紧密的相互作用，APOL1的基因变异体G1和G2对suPAR激活的αvβ3整合素表现出更高的亲和力。APOL1 G1或G2可增强αvβ3整合素的激活，并以一种依赖于suPAR的方式引起小鼠蛋白尿。该研究认为suPAR与APOL1 风险变异对足细胞表面αvβ3整合素激活的协同作用可能是CKD发生与进展的机制之一[42]。但上述研究均以小样本研究为主，其协同作用具体如何进行，suPAR在CKD进展APOL1 风险变异的具体作用有待大样本、多中心的研究进一步证实。

综上所述，可以看到suPAR在肾脏病学中的应用前景的广泛性。目前大量研究对suPAR与多种肾脏疾病之间的关系进行阐述，这些研究均发现suPAR表达水平在FSGS、IgA肾病、糖尿病肾病、急性肾损伤等多种肾脏病患者中升高，但由于缺乏研究数据资料的支撑，实验结果之间存在矛盾性，或差异统计学意义不大，suPAR尚不能被作为FSGS及其他肾疾病早期诊断的特异性生物标志物，其原因可以从以下几个方面阐述：（1）检测方法的不同，我们对大量的文献进行分析归纳，发现目前国内外研究对suPAR表达水平检测采取不同的检测方法，即使是同一种检测方法，也采用来自不同生物公司的试剂盒，最后suPAR水平也存在较大差异，这可能使实验研究结果看起来不那么准确。目前国内外临床实验研究主要是通过酶联免疫吸附法和双抗体夹心法检测suPAR表达水平，国外最新研究[43]通过两种不同suPAR ELISA试剂盒（suPARnostic试剂盒和人uPAR定量酶联免疫吸附试剂盒）检测FSGS患者的suPAR值，分析其表达水平与临床指标的相关性，其中suPARnostic试剂盒采用双抗体夹心法检测suPAR水平，人uPAR定量酶联免疫吸附试剂盒采用酶联免疫吸附法检测suPAR水平，研究发现，这两种试剂盒均可以基于suPAR血浆水平来区分FSGS和非FSGS，而suPARnostic法更具有FSGS特异性;（2）suPAR的正常血清或尿液水平值尚未统一，由于suPAR水平在正常人群中也可检测到，且在炎症、应激状态、肿瘤患者中水平升高，研究入组的非肾脏病人群若存在低度炎症、尚未检测的肿瘤时suPAR水平也可异常性升高，因此其正常值尚未统一，这影响了研究数据结果的评估;（3）研究数据过少。近几年suPAR与肾疾病的相关性研究主要集中于FSGS，而关于suPAR与除外FSGS的肾疾病的研究较少，如：IgA肾病、糖尿病肾病、急性肾损伤，且研究以小样本研究为主，缺乏大数据对研究结果进行统计学分析。

可以肯定的是，suPAR在多种肾疾病发生发展中发挥着重要作用，参与多种肾疾病的病情严重程度分级及预后评估，但suPAR是否可以作为原发性NS的潜在循环因子，是否能够作为慢性肾脏病的生物标志物，其在其他肾疾病中的作用机制，suPAR水平和肾疾病活动度之间的联系还需要收集更多、更充分的临床证据，以更科学、更可重复的方式，确定suPAR是否与疾病活动有关。现有研究表明，suPAR水平与CKD进展风险之间存在相关性。需要思考的是suPAR是否为CKD进展的生物标志物，其在肾损伤的过程中发挥着怎样的作用，目前suPAR与肾疾病的发生机制尚未明确，整合素家族目前仅能解释部分肾疾病的发生，这需要研究者采用更全面、更细致的研究进一步阐明。

总的来说，suPAR在肾疾病中的重要作用不可忽视，通过未来更多更全面的研究，suPAR也许会进入临床，在肾脏病的早期诊断、严重程度分级、预后评估等方面起到广泛应用。

[参考文献]

[1] Wei C，Moller CC，Altintas MM，et al. Modification of kidney barrier function by the urokinase receptor[J]. Nat Med，2008，14（1）：55-63.

[2] Thuno M，Macho B，Eugen-Olsen J. suPAR：The molecular crystal ball[J]. Dis Markers，2009，27（3）：157-172.

[3] Saleem MA.What is the role of soluble urokinase-type plasminogen activator in renal disease？[J]. Nephron，2018， 139（4）：334-341.

[4] Wei C，EI Hindi S，Li J，et al. Circulating urokinase receptor as acause of focal segmental glomerulosclerosis[J]. Nat Med，2011，17（8）：952-960.

[5] Maas RJ，Deegens JK，Wetzels JF. SerumsuPAR in patients with FSGS：Trash or treasure？[J]. Pediatr Nephrol，2013，28（7）：1041-1048.

[6] Wada T，Nangaku M. A circulating permeability factor in focal segmental glomeruloscle-rosis：The hunt continues[J].Clin Kidney J，2015，8（6）：708-715.

[7] Kim EY，Hassanzadeh Khayyat N，Dryer SE. Mechanisms underlying modulation of podocyte TRPC6 channels by suPAR：Role of NADPH oxidases and Src family tyrosine kinases[J]. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis，2018， 1864（10）：3527-3536.

[8] Morath C，Wei C，Macher-Goeppinger S，et al. Management of severe recurrent focalsegmental glomerulosclerosis through circulating soluble umkinase receptor modification[J]. Am J Ther，2013，20（2）：226-229.

[9] So？覥tysiak J，Zachwieja J，Benedyk A，et al. Circulating suPAR as a bio-marker of disease severity in children with proteinuric glomerulonephritis[J]. Minerva Pediatr，2019，71（1）：4-11.

[10] 姜英松，盧松，刘珂. 可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体在局灶节段性肾小球硬化患者血清中的表达及临床意义[J]. 重庆医学，2015，44（20）：2829-2830.

[11] 郭乃凤，曹英杰，袁莉，等. MSPGN与FSGS患者Angptl 4、suPAR改变及其临床意义[J]. 医学研究杂志，2017， 46（12）：140-143.

[12] 李月红，林则行，燕宇. 血浆可溶性尿激酶型纤溶酶原激活剂受体在原发性局灶节段性肾小球硬化症患者病情评估中的作用[J]. 临床内科杂志，2016，（3）：181-184.

[13] Bock ME，Price HE，Gallon L，et al. Serum soluble urokinase-type plasminogen activator receptor levels and idiopathic FSGS in children：A single-center[J].Clin J Am Soc Nephrol，2013，8（8）：1304-1311.

[14] Spinale JM，Mariani LH，Kapoor S，et al. A reassessment of soluble urokinase-type plasminogenactivator receptor in glomerular disease[J]. Kidney Int，2015，87（3）：564-574.

[15] 王媛媛，董林春，范秋灵，等. 不同病理类型成人肾病综合征患者血清可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体水平及意义[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2017，18（8）：687-691.

[16] Mousa SO，Saleh SM，Aly HM，et al. Evaluation of serum soluble urokinase plasminogen activator receptor as a marker for steroid-responsiveness in children with primary nephrotic syndrome[J]. Saudi J Kidney Dis Transl，2018，29（2）：290-296.

[17] 刘丽可. 可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体在成人原发性肾病综合征患者血清中的表达及其临床意义[D].河北医科大学，2016.

[18] Sherif EM，El Maksood AAA，Youssef OI，et al. Soluble urokinase plasminogen activator receptor in type 1 diabetic children，relation to vascular complications[J]. J Diabetes Complications，2019，33（9）：628-633.

[19] Theilade S，Lyngbaek S，Hansen TW，et al. Soluble urokinase plasminogen activator receptor levels are elevated and associated with complications in patients with type 1 diabetes[J]. J Intern Med，2015，277（3）：362-371.

[20] Rotbain Curovic V，Theilade S，Winther SA，et al. Soluble urokinase plasminogen activator receptor predicts cardiovascular events，kidney function decline，and mortality in patients with type 1 diabetes[J]. Diabetes Care，2019，42（6）：1112-1119.

[21] Hayek SS，Divers J，Raad M，et al. Predicting mortality in African Americans with type 2 diabetes mellitus：Soluble urokinase plasminogen activator receptor，coronary artery calcium，and high-sensitivity C-reactive protein[J]. J Am Heart Assoc，2018，7（9）： e008194.

[22] Drechsler C，Hayek SS，Wei C，et al. Soluble urokinase plasminogen activator receptor and outcomes in patients with diabetes on hemodialysis[J]. Clin J Am Soc Nephrol，2017，12（8）：1265-1273.

[23] Zhao Y，Liu L，Huang J，et al. Plasma soluble urokinase receptor level is correlated with podocytes damage in patients with IgA nephropathy[J]. PLoS ONE，2015，10（7）：e0132869.

[24] Guo SM，Han M，Chen MX，et al. Soluble urokinase receptor levels are correlated with focal segmental glomerulosclerosis lesions in IgA nephropathy：A cohort study from China[J]. PLoS ONE，2015，10（9）：e0138718.

[25] Hayek SS，Sever S，Ko YA，et al. Soluble urokinase receptor and chronic kidney disease[J]. N Engl J Med，2015， 373（20）：1916-1925.

[26] Schaefer F，Trachtman H，Wühl E，et al. Association of serum solubleurokinase receptor levels with progression of kidney disease in children[J]. JAMA Pediatr，2017，171（11）：e172914.

[27] Schulz CA，Persson M，Christensson A，et al. Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor （suPAR） and impaired kidney function in the population-based malmo diet and cancer study[J]. Kidney Int Rep，2017，2（2）：239-247.

[28] Luo S，Coresh J，Tin A，et al. Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor in black Americans with CKD[J]. Clinl Am Soc Nephrol，2018，13（7）：1013-1021.

[29] 黃艳玲，陈永华，袁利. 慢性肾脏病患者血清suPAR水平与颈动脉内膜中层厚度的相关性研究[J]. 中国医药导刊，2019，21（5）：264-268.

[30] Wlaze？覥 RN，Szadkowska I，Bartnicki P，et al. Clinical and prognostic usefulness of soluble urokinase plasminogen activator receptor in hemodialysis patients[J]. Int Urol Nephrol，2018，50（2）：339-345.

[31] Wu W，Cui Y，Hu J，et al. Soluble urokinase plasminogen activator receptor is associated with coronary artery calcification and cardiovascular disease in patients undergoing hemodialysis[J]. Kidney Blood Press Res，2018，43（3）：664-672.

[32] Outinenl TK，Makelal S，HuttunenR，et al.Urine soluble urokinase-type plasminogen activator receptor levels correlate with proteinuria in Puumala hantavirus infection[J]. J lntern Med，2014，276（4）：387-395.

[33] Mustonen J，Outinen T，Laine O，et al. Kidney disease in Puumala hantavirus infection[J]. Infect Dis （Lond），2017， 49（5）：321-332.

[34] Mossanen JC，Pracht J，Jansen TU，et al. Elevated soluble urokinase plasminogen activator receptor and proenkephalin serum levels predict the development of acute kidney injury after cardiac surgery[J]. Infect Dis（Lond），2017，18（8）：E1662.

[35] Hall A，Crichton S，Varrier M，et al. suPAR as a marker of infection in acute kidney injury-a prospective observational study[J]. BMC Nephrol，2018，19（1）：191.

[36] 張静静，王兆君，陶冬英，等. 原发性肾病综合征患儿血清sTREM-1、suPAR的表达及临床意义[J]. 海南医学，2019，30（20）：2640-2641.

[37] Chen TK，Estrella MM，Parekh RS. The evolving science of apolipoprotein-L1 and kidney disease[J].Curr Opin Nephrol Hypertens，2016，25（3）：217-225.

[38] Tzur S，Rosset S，Shemer R，et al. Missense mutations in the APOL1 gene are highly associated with end stage kidney disease risk previously attributed to the MYH9 gene[J]. Hum Genet，2010，128（3）：345-350.

[39] Genovese G，Friedman DJ，Ross MD，et al. Association of trypanolytic ApoL1 variants with kidney disease in African Americans[J]. Science，2010，329（5993）：841-845.

[40] Kao WH，Klag MJ，Meoni LA，et al. MYH9 is associated with nondiabetic end-stage renal disease in African Americans[J]. Nat Genet，2008，40（10）：1185-1192.

[41] Parsa A，Kao WH，Xie D，et al. APOL1 risk variants，race，and progression of chronic kidney disease[J]. N Engl J Med，2013，369（23）：2183-2196.

[42] Hayek SS，Koh KH，Grams ME，et al. A tripartite complex of suPAR， APOL1 risk variants and αvβ3integrin on podocytes mediates chronic kidney disease[J]. Nat Med，2017，23（8）：945-953.

[43] Winnicki W，Sunder-Plassmann G，Senglge G，et al. Diagnostic and prognostic value of soluble urokinase-type plasminogen activator receptor（suPAR） in focal segmental glomerulosclerosis and impact of detection method[J]. Sci Rep，2019，9（1）：13783.

（收稿日期：2020-01-15）