某三甲医院复方右旋糖酐40 注射液不良反应报告分析
2020-07-14许蒙蒙张云芳
许蒙蒙，张云芳
(河南省洛阳正骨医院(河南省骨科医院)临床药学研究室，河南 洛阳)
0 引言
复方右旋糖苷40 注射液是乳酸林格与右旋糖酐40 形成的晶胶复合体，含有钠、钾、钙等离子，临床用于急性出血，特别适用于急性大出血的初始治疗；由于外伤、烧(烫)伤和出血等引起的外科低血容量性休克；外科手术期间的血容量减少；体外灌注时减少由于体外循环产生并发症的风险。广泛应用于各种休克、血栓性疾病和外科手术后等[1]。少数患者用药后可出现过敏反应，严重的可致过敏性休克，甚至死亡[2-3]。本文对我院2013 年1 月至2019 年12 月上报的72 例复方右旋糖苷40 注射液致ADR 报告进行回顾性分析，探讨该种药物致ADR 的规律和特点，为临床安全合理用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 资料来源
2013 年1 月至2019 年12 月我院上报至国家药品不良反应监测系统网的72 例复方右旋糖苷40 注射液致ADR 报告作为研究对象。72 例ADR 病例中使用的复方右旋糖苷40注射液均为西安万隆制药股份有限公司生产，批准文号：国药准字H20060418。
1.2 方法
参照国家ADR 监测中心分类评价方法，运用Excel 2003软件对72 例ADR 病例，从患者性别、年龄、原患疾病、过敏史、药物使用、联合用药、发生时间、临床表现、累及系统-器官、类型、处理及转归等方面，进行统计分析。
2 结果
2.1 性别与年龄分布
在72 例ADR 病例中，其中男性43 例，占全部病例报告的59.72%；女性29 例，占全部病例报告的40.28%。年龄最小为4 岁，最大为80 岁，复方右旋糖苷40 注射液临床不良反应在不同年龄段均可发生，其中40 岁以上中老年人居多，共55 例，占全部病例报告的76.39%(见表1)。
2.2 患者原患疾病和过敏史
在72 例ADR 病例中，患者的原患疾病全部为骨科疾病，其中有11 例患者伴有心脑血管疾病(高血压、心脏病、冠心病、脑梗死、心肌梗塞)，占全部病例报告的15.28%；4 例患者伴有其他病史(肠结核病、支气管哮喘、类风湿病、肝病史)，占全部病例报告的5.56%。
在72 例ADR 中，有8 例患者有过敏史，占全部病例报告的11.11%，其余均无既往和家族不良反应史。
2.3 药物使用情况
72 例ADR 病例中，用药原因有44 例为改善微循环，占全部病例报告的61.11%；其次为补足血容量和术后用药，分别占全部病例报告的34.72%和4.17%。给药方式均为静脉滴注。给药剂量有53 例为每日一次，每次100/180/250/500mL，占全部病例报告的73.61%；18 例为每日2 次，每次250mL，占全部病例报告的25.00%；1 例为每日3 次，每次250mL，占全部病例报告的1.39%。
表1 患者年龄和性别分布
表2 ADR 发生时间分布
表3 ADR 累及系统-器官及临床表现
2.4 联合用药情况
72 例ADR 报告中，有10 例(占全部病例报告的13.89%)患者有联合用药情况：其中2 例联合3 种药品；3 例联合2 种药品；5 例联合1 种药品。
2.5 ADR 发生时间
72 例ADR 病例中，复方右旋糖苷40 注射液不良反应多数在首次用药时发生，其中首次用药前15min 内最多(见表2)。17 例严重ADR 中，有13 例发生在首次用药前15min 内(占严重病例报告的76.47%)。
2.6 ADR 累及系统-器官及临床表现
72 例ADR 病例中，大部分病例出现两种以上的ADR 临床表现，共计发生ADR 临床表现171 例次。临床表现主要累及皮肤及其附件系统、全身性损害、呼吸系统、心血管系统、神经系统、消化系统、肌肉骨骼系统及注射部位损害(见表3)。
2.7 ADR 类型
按照《药品不良反应报告和监测管理办法》对新的药品ADR 及严重药品ADR 的定义，将药品ADR 分为4 种类型：一般ADR、新的一般ADR、严重ADR、新的严重ADR。72 例ADR 中，新的一般ADR 有38 例，占全部病例报告的52.78%；一般ADR 有17 例，占全部病例报告的23.61%；新的严重ADR 有16 例，占全部病例报告的22.22%；严重ADR 有1 例，占全部病例报告的1.39%。
2.8 ADR 的处理及转归
72 例ADR 中经积极治疗后，有49 例症状好转，占全部病例报告的68.06%；23 例患者痊愈，占全部病例报告的31.94%。一般轻微的不良反应，经停药，并给予糖皮质激素(地塞米松)及其他对症处理后，全部治愈或好转。出现严重不良反应如过敏性休克、过敏样反应、呼吸困难、咽喉发紧、血压降低等，经停药、吸氧、并给予糖皮质激素(地塞米松、甲泼尼松龙)及其他药物(氨茶碱、盐酸肾上腺素)等对症处理后，症状得到控制。
3 讨论
3.1 ADR 与年龄、性别的关系
从本文的统计结果看，我院应用复方右旋糖酐40 注射液后的ADR 发生率男性多于女性，男女比例约为1.48：1；患者年龄分布广泛，但主要集中在40 岁以上的中老年人，占76.39%，该结果与文献中报道的结论相符[2-8]。可能与该年龄段患者使用该药的概率较高有关，而且中老年人的基础疾病较多，与其他药物联合用药的情况较多，器官功能及代偿等逐渐衰退，发生药动学的改变，导致机体对药物的敏感性增加，更容易出现不良反应。
3.2 ADR 与过敏史的关系
过敏体质患者发生过敏的机会较无过敏史的患者更高。据报道，在使用右旋糖酐发生过敏反应的病人中，17%患者有过敏史[9]。72 例ADR 报告中，有8 例患者有过敏史( 占11.11%)。因此，医务人员在用药前应详细询问患者过敏史，过敏体质者应慎用。
3.3 ADR 与联合用药的关系
72 例ADR 报告中，有10 例( 占13.89%%) 患者有联合用药情况，且合并用药种类多为抗菌类药物、利水消肿类药物以及中药注射剂等易致敏药物。右旋糖酐40 为大分子化合物，易和一些药物结合成络合物或者复合物，这些药物常有不同于原物的活性，从而影响药效或发生其他的药理性变化，因此临床上应尽量避免联合用药[10]。
3.4 ADR 发生时间分析
复方右旋糖苷40 注射液不良反应多数在首次用药时发生，其中ADR 发生时间在15min 内的有22 例(占30.56%)，说明复方右旋糖苷40 注射液不良反应多为速发型，与多位学者报道的结果一致[2-5]。17 例严重ADR 中，有13 例( 占76.47%)ADR 发生在首次用药前15min 内，建议广大医务人员在患者首次用药时，滴注速度要慢，且严密观察用药前15min内患者用药情况，并做好抢救准备，一旦发生不良反应，应立即停止给药并采取适当的治疗措施。
3.5 ADR 临床表现分析
复方右旋糖苷40 注射液所致ADR 累及系统-器官损害范围广，以皮肤及其附件系统最为多见(占43.28%)，主要表现为瘙痒、皮疹、丘疹；其次为全身性损害(占19.30%)，主要表现为寒战、潮红；再次为呼吸系统损害(占17.54%)，主要表现为胸闷；其他依次为心血管系统、神经系统、消化系统、肌肉骨骼系统及注射部位损害。说明复方右旋糖苷40 注射液可以引起全身各系统的反应。17 例严重ADR 多表现为呼吸系统损害、全身性损害及心血管系统损害，其临床症状较严重，有的同时涉及3 个及以上系统-器官，如不及时抢救可能造成患者永久性伤害甚至危及生命。
3.6 ADR 的可能作用机制
右旋糖酐为高分子葡萄糖聚合物，根据分子量大小，可分为中分子、低分子和小分子右旋糖酐，临床应用较多的是低分子右旋糖酐(右旋糖酐40)，其平均分子量为32000～42000，系蔗糖经肠膜状明珠菌L.M-1226 号菌发酵后生成的高分子葡萄糖聚合物，静脉滴注后易从肾脏排出，3h 约排出50%[11]。一般认为右旋糖酐导致过敏反应的发生与分子量有关，分子量越高，过敏反应的发生率越高[12]。右旋糖酐本身是一种强有力的抗原，存在于商品的食糖中，并且在人的胃肠道里发现可产生右旋糖酐的微生物。因此小部分患者虽然未接受过右旋糖酐的治疗，而循环中却存在着多糖的沉淀素，因此，首次用药可能出现变态反应[8]。此外，复方右旋糖酐40 注射液为复方制剂，其主要组分为右旋糖酐40、氯化钙、氯化钾、氯化钠、乳酸钠5 种成分，使用复方右旋糖酐40 注射液后出现不良反应也有可能与组方中的乳酸钠有关[13]。
3.7 使用注意事项
近年来，右旋糖酐40 致严重不良反应常有报道[2,5,7]。2008 年6 月国家药品不良反应监测中心发布了药品不良反应信息通报(第3 期)[14]，提示右旋糖酐40 可引起过敏性休克，且过敏性休克多在首次输入数滴至数毫升时发生，故初次滴注时，应严密观察。鉴于此，提醒广大医务人员严格掌握适应症，避免同中药注射剂联合使用，临床使用时加强监护，防止严重不良反应的发生。同时，复方右旋糖酐40 注射液还可导致迟发型过敏反应[15]，此类反应大多隐匿性强，难以判断，且症状可持续1～2 个月。迟发型过敏反应常与药物蓄积有关，用药时间过长、剂量过大都会增加不良反应发生的概率。提醒医务人员使用药物时应缩短药物疗程，减少合并用药，用药结束后定时随访患者。
综上所述，复方右旋糖苷40 注射液所致不良反应多发生于男性，主要集中在40 岁以上的中老年人，临床表现以皮肤及其附件系统最为多见，首次给药前15min 内为高发时间段，特别是严重ADR 的发生多集中在此时间段。提醒广大医务人员在用药前应详细询问患者过敏史，过敏体质者应慎用，尽量避免联合用药，且严密观察用药前15min 内患者用药情况，并做好抢救准备，一旦发生不良反应，应立即停止给药并采取适当的治疗措施。
