霉酚酸酯联合激素治疗紫癜肾炎安全性及有效性的meta分析

闫星域，夏运风)

(重庆医科大学附属第一医院肾脏内科，重庆)

0 引言

HSPN 是临床常见的继发性肾脏疾病，主要病理改变为坏死性小血管炎，可累及皮肤、胃肠道、关节及肾脏等多个系统[1]。HSPN 虽然具有一定的自限性，但表现为严重肾炎的患者最终常进展至终末期肾病，所以肾脏受累为影响该病预后的主要因素[2]。目前HSPN 的病因治疗主要是应用激素和其它的免疫抑制剂[3]，但到底哪一种治疗方案值得在临床上重点推荐呢？本研究旨在比较霉酚酸酯[4]联合激素与环磷酰胺联合激素及单用激素对HSPN 的疗效及安全性，希望为HSPN的临床治疗提供科学指导。

1 资料与方法

1.1 研究纳入标准

本次纳入的临床研究均为RCT 研究，所有HSPN 患者的诊断均符合美国风湿病协会1990 年的相关诊断标准[5]，但患者的性别及种族不限。入选研究的观察组均选择霉酚酸酯联合激素作为HSPN 的治疗方案，其对照组选择环磷酰胺联合激素或单用激素的治疗方案。

1.2 研究观察终点

所有纳入分析的临床研究其主要观察终点为治疗6、12个月时观察组和对照组的疗效。次要观察终点为药物的不良反应。其中疗效分为完全缓解、部分缓解和无效，总体有效率包括部分缓解率和完全缓解率。完全缓解的定义为：症状及体征消失并维持半年以上，血尿、蛋白尿正常。部分缓解定义为：症状和体征明显好转或消失，血尿、蛋白尿与之前检查相比得到显著缓解。无效：症状和体征好转不明显甚至进一步加重，血尿、蛋白尿无改善或恶化。

1.3 文献检索策略

计算机检索PubMed、EMbase、CENTRAL、Cochrane Library、ACP Journal Club、OVID、EBSCO、维普、知网和万方数据库获得已发表的MMF 治疗HSPN 的所有RCT 研究，检索期限为2019 年1 月之前的所有相关文献。中文检索式：题名或关键词= 霉酚酸酯与题名或关键词= 过敏性紫癜肾炎或题名或关键词= 紫癜性肾炎与范围= 全部期刊。英文检 索 式：(henoeh-sehonlein purpura nephritis) OR (purpura nephritis) OR(HSPN) OR (HSP nephritis) OR (henoeh-sehonlein purpura nephritis) AND(mycophenolate mofetil)。

1.4 文献筛选、资料提取和方法质量学评价

制定文献特征表和文献质量评估表。根据纳入排除标准和资料提取表，由两名作者分别对纳入研究进行文献筛选和资料提取。采用 Cochrane 风险偏倚评估工具(Cochrane collaboration'stool for assessingrisk if bias)对纳入研究的 RCT研究的偏倚风险进行评价[6]。分别由两名作者从以下6 个方面进行评估：(1)随机分配方法；(2)分配方案隐藏；(3)对研究对象、研究者、研究结果统计者是否采取盲法；(4)结果数据的完整性；(5)选择性报告研究结果；(6)其他偏倚的来源。

1.5 统计分析

采用STATA 12.0 软件进行统计分析。对二分类变量选用OR 及其95%CI 表示，连续性变量用MD 及其95%CI 表示，P＜0.05 为差异有统计学意义。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。I2为25%、50%、75%分别表示低、中、高度异质性。P≥0.1 和I2≤50%表示研究间无统计学异质性，采用固定效应模型；若P＜0.1 和I2＞50%，表示研究间有统计学异质性，采用随机效应模型。当纳入文献较多时对所纳入研究进行漏斗图分析，判断发表偏倚存在的可能。

2 结果

2.1 纳入研究的偏倚风险评估

文献[7-11，13，15-19]均有“随机”字样，文献[7,18]在随机序列产生过程中有随机成分的描述，但未提及随机分配方案的隐藏。文献[7-19]均未采用双盲。文献[7-19]均报告了治疗前临床资料具有可比性。文献[15]有结局指标的缺失，但比例同观察到的事件的风险不足以确定其对干预效应的估计有临床相关的影响，文献[7,18]均未提及其他偏倚来源(见表1)。

2.2 文献检索结果及纳入研究基本特征

初检出相关文献172 篇，阅读标题及摘要后排除85 篇非关于霉酚酸酯和过敏性紫癜性肾炎的研究。阅读全文后再排除71 篇文献，剔除原因包括综述、病例观察、个案报道、非RCT 研究。经逐层筛选后最终纳入13 篇合格文献[7-19]，总计640 例HSPN 患者，其中观察组341 例，对照组299 例。所纳入研究的一般临床资料(见表2)。观察组及对照组具体干预措施及治疗效果(见表3)。

表1 纳入研究的偏倚风险评估

表2 纳入13 篇文献基本特征

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 随访6 个月时的疗效分析

有12 个研究[7-11]报道了随访 6 个月时的完全缓解率[9-18]、部分缓解率[9-18]、总体有效率[7-11]，合计 463 例患者，其中观察组245 例，对照组 218 例。激素 + MMF 组与对照组的完全缓解率分别为56.6%和38.0%，差异有统计学意义(P=0.000)，部分缓解率分别为31.0% 和37.6%，差异无统计学意义(P=0.125)。激素 + MMF 组与对照组的总体有效率分别为81.6%和 72.4%，其差异有统计学意义(P=0.006)(图 1)。不同对照组进行亚组分析结果显示：激素 + MMF 组总有效率高于单用激素亚组[OR=3.210，95% CI(1.018，10.122)，P=0.047]，但与激素+CTX 亚组相比差异无统计学意义[OR=1.791，95%CI(0.942，3.407)，P=0.075](图2)。按照年龄进行亚组分析，在治疗儿童紫癜性肾炎时，激素+MMF 组总有效率优于对照组[OR= 2.273，95%CI(1.272，4.061)，P=0.006]，其 差 异 有 统计学意义，而治疗成人紫癜性肾炎时，激素+MMF 组和对照组相比差异无统计学意义[OR=2.671，95%CI(0.678，10.521)，P=0.160](见图3)。

2.3.2 随访12 个月时的疗效分析

有7 项研究[13-19]报道了治疗随访 12 个月时的完全缓解率、部分缓解率、总有效率，对照组仅有激素+CTX，经meta分析观察组与对照组完全缓解率分别为81.3% 和59.5%，差异有统计学意义(P=0.000)。部分缓解率分别为12.0%和20.9%，差异有统计学意义(P=0.049)。总有效率分别为97.1%和 87.2%，激素+MMF 组总有效率显著优于激素+CTX组[OR= 5.003，95%CI(1.616，15.491)，P=0.005](见图 4)。

2.3.3 不同治疗方案药物不良反应的比较分析

该分析共纳入13 项临床研究[7-19]，结果显示观察组总体不良反应发生率为18.4%(57 例)，而对照组为42.7%(117 例)，总体比较差异有统计学意义(P=0.008)。观察组与对照组各不良反应发生率的Meta 分析(见表4)。其中感染(OR=1.316，95% CI：0.731，2.369) 以 及 肝 功 能 损 害(OR=0.803，95% CI：0.376，1.716)的发生率差异均无统计学意义。进一步亚组分析显示，激素+MMF 组与单用激素组比较，总体不良反应的发生率差异无统计学意义[OR=1.112，95%CI(0.337，3.667)，P=0.861]，而与激素+CTX 组相比，其总体不良反应的发生率显著低于后者[OR=0.122，95%CI(0.040，0.367)，P=0.000](见图5)。

2.4 发表偏倚评估

表3 观察组及对照组具体干预措施及治疗效果

图1 不同方案治疗6 个月时总有效率的比较

图2 观察组与不同对照亚组的meta 分析结果

图3 不同年龄组的meta 分析结果

图4 不同方案治疗12 个月时总有效率的比较

图5 不同治疗方案不良反应发生情况的比较

基于治疗6 个月时总有效率这一结局进行漏斗图分析，结果显示漏斗图对称，Egger 及Begg 检验的P值分别为0.157和0.304，提示不存在发表偏倚。

3 讨论

HSPN 治疗方案的选择需要综合考虑患者临床和肾组织病理改变。对于临床症状严重、病情进展较快或肾组织病理分级V 级、Ⅵ级的患儿，多建议联合使用免疫抑制剂进行治疗。有研究报道，免疫抑制剂联合激素较单纯使用激素对HSPN 的疗效和安全性都更具优势，能更好地控制患者的蛋白尿、提高血清白蛋白水平，并减少药物相关的不良反应[20]。目前在临床上使用最多的治疗方案为激素联合环磷酰胺，但环磷酰胺的治疗价值目前还存在着一定的争议。2017 年法国一项针对260 例成人紫癜性肾炎患者的多中心回顾性研究表明[5]，与单纯激素治疗相比，激素联合环磷酰胺治疗在治疗6 个月及12 个月时的其疗效无显著差异提示[21]。

本系统评价共纳入符合条件的RCT 研究13 个，总共640例HSPN 患者，最终的分析结果显示，霉酚酸酯联合激素治疗HSPN 6 个月时的总体缓解率高于单用激素，治疗12 个月时的总体缓解率高于环磷酰胺联合激素，且该方案对儿童紫癜性肾炎的疗效优于成人紫癜性肾炎。霉酚酸酯联合激素组总体不良反应少于对照组，其中感染、肝功能损害的发生率差异无统计学意义，而胃肠道反应、白细胞减少、脱发的发生率相对较低，亚组分析显示其总体不良反应的发生率低于激素联合环磷酰胺，但与单用激素组相当。提示激素联合霉酚酸酯可能是临床上治疗HSPN 的优先选择方案。

本研究的不足和局限性：本系统评估共收集符合条件的RCT 研究13 个，且全来自国内，其中仅6 项研究随访了12 个月，有7 项研究仅治疗随访6 个月，因而其结论还有待更多的研究资料继续验证；虽然尽可能全面检索相关的数据库，但手工检索依然有检索不全的可能；纳入研究的 RCT 文献均为单中心、小样本研究，质量较低，可能存在一定的偏倚；药物剂量和疗程的不同也会对研究的疗效及不良反应的评价造成影响。

综上所述，本次Meta 分析显示，霉酚酸酯联合激素对HSPN 的疗效优于激素联合环磷酰胺或单用激素，且其安全性优于激素联合环磷酰胺，与单用激素相仿，可作为临床治疗HSPN 的优先选择。但限于目前相关研究的资料全来自国内，且均为小样本研究，其结论仍有待更多、更大样本的临床研究继续验证。

表4 观察组与对照组各不良反应发生率的Meta 分析