在≥65 岁老年早期胃癌患者中应用内镜黏膜下剥离术的meta 分析

王泉超，蔡辉，何天鹏，闫沛静，杨克虎-6*

(1.甘肃中医药大学临床医学院，甘肃 兰州；2 .甘肃省人民医院 肿瘤外科分子诊断与精准医学重点实验室，甘肃 兰州；3.甘肃省人民医院 普通外科临床医学中心，甘肃 兰州；4.甘肃省人民医院 临床循证医学研究所，甘肃 兰州；5.兰州大学基础医学院循证医学中心，甘肃 兰州；6.兰州大学 甘肃省循证医学与临床转化重点实验室，甘肃 兰州)

即使是80 岁以上的[11]患者，ESD 治愈性切除仍可提高其生存率。然而，患者的机体和认知功能都会随着年龄的增长而下降[12]，全身性疾病的发病率增加[7]，更容易出现手术并发症。有研究报道老年患者的ESD 相关肺炎及出血发生率明显高于非老年患者[12-15]，5 年生存率更低[16]。

虽然在老年患者中，对EGC 治疗的研究报告已经发表，但由于样本量小，仍然缺乏可靠的证据。因此，我们进行了系统的回顾和meta 分析，通过与非老年患者进行比较，对≥65 岁老年早期胃癌患者接受ESD 治疗的安全性和有效性进行评估。

0 引言

世界范围内，胃癌发病率在所有恶性肿瘤中排名第5 位，肿瘤相关病死率排名第3 位[1]。内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)已成为无淋巴结转移风险的早期胃癌患者的首选治疗方式[2]。

胃癌在50-70 岁的人群中最常见[3]。随着人口[4]的老龄 化，老 年( ≥65 岁，http：//www.who.int/healthinfo/survey/ageingdefnolder/en/index.html)胃癌患者的数量不断增加[5,6]。ESD 是一种安全可靠的治疗老年早期胃肠道肿瘤的方法[7-11]。

图1 文献筛选流程图

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索Pubmed、Cochrane Library、EMBASE、中国生物医学文献数据库(CBMdisc)、Web of Science。搜索关于比较老年与非老年早期胃癌患者ESD 治疗的安全性和有效性的试验。中文检索词包括：早期胃癌、内镜黏膜下剥离术、老年；英文检索词包括：elderly、early gastric cancer、endoscopic submucosal dissection。所有检索采取主题词和自由词相结合方式进行检索，检索年限为各数据库建库至2019 年6 月28日。对获得的文献进一步追踪检索。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：(1) 所有病例都是接受ESD 治疗的早期胃癌患者；(2) 所有研究按65 岁年龄分为老年组和非老年组进行比较ESD 的安全性与有效性；(3) 对重复发表的文献，选质量高的纳入。排除标准：(1) 上皮内瘤变或癌前病变患者；(2)包含内镜下黏膜切除术 ( endoscopic mucosal resection，EMR) 治疗患者病例的文献；(3) 综述、病例报道、摘要或专家意见。

1.3 资料提取

由2 名研究员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，若遇分歧，则讨论解决或与第三方讨论解决。提取内容主要包括：(1)基本信息，包括作者、年份、国家等；(2)研究对象的基线特征，包括各组的样本量、患者的年龄、性别及病变数量等；(3)主要结局指标，包括整块切除率、组织学完全切除率、治愈性切除率、5 年生存率；次要结局指标，包括肺炎、穿孔、手术出血等。

1.4 质量评价

纳入的回顾性研究采用NOS 评分表(http：//www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp)进行质量评估。

1.5 统计分析处理

采用Review Manager 5.3 软件进行Meta 分析。计量资料采用均数差(mean difference，MD) 为效应分析统计量，计数资料采用相对危险度(risk ratio，RR) 为效应分析统计量，各效应量均给出其点估计值和95% CI。各研究间的异质性采用Q 检验结合I2统计量进行判断，若各研究结果间无明显异质性(P＞0.1，I2≤50%)，则采用固定效应模型(fixed effects model) 进行Meta 分析；反之若各研究结果间存在异质性(P≤0.1，I2＞50%)，分析异质性来源，进行敏感性分析判别，如果异质性仍存在则采用随机效应模型(random effects model) 进行Meta 分析。采用漏斗图分析其发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献情况

根据制定的纳入和排除标准，共纳入7 个试验。Meta 分析的流程图如图1 所示。

2.2 纳入文献的基本特征与质量评价

纳入的7 个研究[9,16-21]共包含共2060 例患者含2288 个病灶，其中老年组1514 例共含病灶1659 例，非老年组546 例共含病灶629 例。其中四篇研究来自日本[9,16,17,20]，两篇研究来自中国[18,19]，一篇研究来自韩国[21]。纳入研究的基本特征与质量评价结构详见表1。

2.3 纳入研究的 Meta 分析结果

2.3.1 主要结局指标

(1)5 年生存率：纳入的2 个研究[16,20]报道了两组术后5年生存率。固定效应模型Meta 分析的结果显示，老年组的5 年生存率低于非老年组[OR=0.57； 95 % CI 0.33 to 0.99；P=0.04](图2)。

(2)整块切除率：纳入的6 个研究[16-21]报道了两组整块切除情况。固定效应模型Meta 分析的结果显示，整块切除率在两组之间无统计学差异[OR=1.38； 95 % CI 0.75 to 2.55；P=0.30] (图3)。

(3)组织学完全切除率：纳入的4 个研究[16,17,20,21]报道了两组组织学完全切除情况。固定效应模型Meta 分析的结果显示，老年组与非老年组的组织学完全切除率无统计学差异[OR=0.77； 95 % CI 0.47 to 1.26；P=0.30](图4)。

(4)治愈性切除率：纳入的5 个研究[16-19,21]报道了两组治愈性切除情况。固定效应模型Mete 分析的结果显示，老年组的治愈性切除率低于非老年组[OR= 0.62； 95 % CI 0.44 to 0.88；P＜0.01](图2)。

2.3.2 次要结局指标

穿孔：纳入的6 个研究[9,16-18,20,21]报道了两组穿孔的数量。固定效应模型Meta 分析的结果显示，老年组与非老年人组的穿孔率无统计学差异[OR=1.33； 95 % CI 0.69 to 2.56；P=0.39](图5)。

手术出血：纳入的6 个研究[9,16-18,20,21]报道了两组手术出血的情况。固定效应模型Meta 分析的结果显示，手术出血率在老年组与非老年组间无统计学差异[OR= 0.82； 95 % CI 0.56 to 1.21；P=0.31](图6)。

手术相关肺炎：纳入的4 个研究[9,16,17,20]报道了两组手术相关肺炎发生的情况。固定效应模型Meta 分析的结果显示，手术相关肺炎发生率在老年组与非老年组间无统计学差异[OR=2.70； 95 % CI 0.65 to 11.24；P=0.17](图7)。

表1 纳入研究的基本特征

图2 老年组与非老年组的5 年生存率及治愈性切除率对比

图3 老年组与非老年组的整块切除率对比

图4 老年组与非老年组的组织学完全切除率对比

2.4 敏感度分析

对结局指标进行敏感度分析，逐一剔除权最轻、最重或者标准差变化较大的研究，以检验相关结果的稳定性。对于治愈性切除率，去除Watanabe 等[16]文献后，Meta 分析结果显示两组技术间仍有差异[OR=0.77； 95 % CI 0.49 to 1.19；P=0.24；I2=0%], I2值的变化不明显，说明各研究数据的稳定性较好。

2.5 发表偏倚

由于目前仅有7 项研究纳入本分析，未进行发表偏倚分析。

3 讨论

本Meta 分析表明，与非老年组相比，老年组治愈性切除率与5 年生存率明显较低。但是在整块切除率、组织学完全切除率、穿孔、手术出血、手术相关肺炎发生率方面两组之间没有明显差异。

整体切除率和组织学完全切除率在两组间无显著差异。在ESD 用于治疗早期胃癌，它有一些缺点，比如技术困难，手术时间长，不良事件的发生频率高[16]。但是在整体切除和组织学完全切除方面，老年组也有很好的结果。这一发现与以前发表的Meta 分析[22]一致。

治愈性切除是对早期胃癌内镜切除术后治愈性进行评估的重要指标[2]，本研究表明老年组的治愈性切除率明显低于非老年组，该结果同以前Meta 分析[22]结果不一致。造成老年组的ESD 治愈性切除率较低的可能原因如下：(1)胃恶性肿瘤在老年人中多发，并随着年龄增加发生率逐年升高[23]，而且淋巴或静脉侵犯、肿瘤侵犯深度等多重因素在ESD 前难以诊断[16]；(2)不同的医院的操作者经验水平是有差异的。老年患者胃上部病变的数量越多，可能会影响ESD 过程的复杂性[24]。对老年的病人来说，胃的完整性对维持身体状况起着至关重要的作用。胃切除术后患者有维生素B12 缺乏和贫血[25,26]的风险。但是非治愈切除患者未追加手术，是导致肿瘤复发和较差预后的危险因素[2]。因此，我们认为非治愈切除老年患者，应该酌情追加外科手术治疗。

老年人早期胃癌会对患者的生命质量造成严重的影响。有研究认为早期胃癌可能不是老年患者的最终的死亡原因[16,27,28]。老年患者往往有多种慢性疾病，其身体状况往往比非老年患者更差。Yoshifuku 等[29]指出，老年患者行ESD 存在较高的并发症风险。其中肺炎是大于85 岁患者死亡的主要原因之一，也是大于90 岁患者死亡的第一大原因。另一项研究[9]表明， ESD 导致早期胃癌患者死亡的主要原因是其他器官的恶性肿瘤。此外，有心血管疾病的老年患者组的总生存率明显低于无心血管疾病的老年患者组。老年患者行ESD后5 年生存率为98.4%，疾病特异性生存率为100%[30,31]。这些研究结果表明，在预期能够长期生存的老年胃癌患者中，应用ESD 治疗早期胃癌，可有效地预防死于胃癌。然而，ESD可能无法延长死于其他疾病的老年胃癌患者的生存期。本研究结果显示老年组的5 年总生存率较低，但纳入样本较少，需要进一步研究。

出血是ESD 的主要并发症之一，可能与肿瘤的组织学、部位、浸润深度、病灶体积较大、慢性肾脏疾病、ESD 持续时间较长、抗血栓治疗等因素有关[32-35]。Tokioka 等[9]和Chinda 等[36]研究指出，老年患者比年轻患者更有可能接受抗凝治疗。在我们的研究中也是老年组抗凝药物的使用率较高，为20.5%。但有研究表明，持续使用抗凝药物与手术相关出血无显著相关性[35,37-39]。此外，穿孔的危险因素包括肿瘤位置(上部)、肿瘤直径(＞2cm)、大量粘膜下浸润、高血压和操作医师的经验水平[13,49]。尤其是肿瘤大小和位置，而不是患者因素[29,40,41]。因为我们认为，对于老年早期胃癌患者，应该选择更有经验与技术的操作者来降低的出血与穿孔风险。

我们研究表明老年组的手术相关的肺炎发生率与非老年组并无明显差异。这与以前发表的Meta 分析结果不一致[22]。这表明随着证据质量的提高，两组的肺炎发生率是没有差异的。已有研究指出ESD 后肺炎的危险因素包括＞75 岁、脑血管疾病和慢性阻塞性肺疾病[12,42]。老年患者中更容易出现上述危险因素。对于老年患者，我们应该重视ESD 术前肺功能测试、术中口腔内的唾液或分泌物吸出、术后细致护理，尽量减少手术相关肺炎风险。

本Meta 分析的优点是：(1)纳入的7 篇文章对老年患者的年龄定义是一致的；(2)对5 年生存率、治愈性切除率进行了分析；(3)所有纳入的样本均为早期胃癌患者不包括胃腺瘤患者。本Meta 分析不足之处为：(1)纳入的文献都是回顾性研究；(2)纳入的Komori 等[20]的研究中65-80 岁的患者数据缺失，这可能会对结果产生影响；(3)本Meta 分析纳入的7 篇文献均来自东亚，这可能会限制其在西方国家的临床应用。

图5 老年组与非老年组的穿孔率对比

图6 老年组与非老年组的出血率对比

图7 老年组与非老年组的手术相关肺炎发生率对比

综上所述，与非老年患者相比，ESD 应用于65 岁及以上老年早期胃癌患者的整体切除率、组织学完全切除率、手术相关出血率、穿孔率和手术相关肺炎率并无明显差异，ESD 是一种安全的治疗方法。但是老年组的治愈性切除率和5 年生存率较低，对于65 岁及以上高龄的早期胃癌患者，ESD 的有效性仍需谨慎对待。