基线非结合胆红素对肥胖人群早期生活方式减重达标的切点预测

周 晔，金 庸，王学鹏，陈艳曙，徐 淼，刘佳宁，杨 茜，励 丽

(1.宁波大学医学院，浙江 宁波 315211；2.宁波市第一医院 a.内分泌科；b.营养科，浙江 宁波 315010)

随着经济发展，肥胖人群的比重在世界范围内持续增长，截止到2016年成人肥胖症比重已达39%[1]。肥胖是多种代谢性疾病和肿瘤的潜在危险因素，并加速衰老和死亡[2]。肥胖症的干预方式有生活方式干预(包括饮食和运动干预)、心理干预、药物治疗、外科手术等。目前生活方式干预仍然是肥胖人群基础的减重方式[3]，但生活方式减重效果受众多因素影响，包括遗传背景、文化程度、宣教方式和激素水平等，故肥胖人群减重效果预测困难。现国内外关于非结合胆红素与体重的相关研究多集中于新生儿人群中。研究表明新生儿的低出生体重是高胆红素血症的危险因素[4]。在成人中上述相关性的研究少见，目前的研究多倾向于非结合胆红素水平与体重呈负相关[5-6]。本研究旨在分析基线非结合胆红素(unconjugated bilirubin, UBiL)和3个月后减重效果的相关性，并通过UBiL预测肥胖人群减重达标的切点。

1 资料与方法

1.1研究对象 选取2015年8月至2018年10月在宁波市第一医院内分泌门诊进行体重管理的387例单纯性肥胖人群为研究对象，诊断标准依据《中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识2016年版》[3]，肥胖：BMI≥28 kg/m2，且年龄18～70岁。排除标准：①本次门诊检查发现胆红素异常[包括总胆红素(TBil)>20.50 μmol/L，结合胆红素(CBil)>6.84 μmol/L，非结合胆红素(UBil)>13.7 μmol/L，上述指标任何一项超过正常参考值上限]。②既往有肝功能受损、胆道系统疾病病史。③继发性肥胖者如甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能亢进及垂体-下丘脑功能不全等。④服用影响体重药物，包括糖皮质激素、左甲状腺素钠、抗甲状腺药物、不明成分减肥药物等。⑤有重大心脑血管病史、慢性肾病病史、胃肠道疾病病史、糖尿病、糖尿病前期病史、恶性肿瘤病史。⑥合并神经性厌食。⑦急慢性感染需要治疗者。⑧合并妊娠或哺乳期。最终排除73例患者，其中包括胆红素异常者21例，服用不明成分减肥药12例，有糖尿病病史6例，糖尿病前期病史31例，合并急性感染3例，最后共纳入314例。本研究经宁波市第一医院伦理委员会批准，所有受试者均独立签署知情同意书。

1.2收集资料 本研究收集的患者信息均来自门诊就诊的电子病例系统，数据均由健康管理员进行录入。①建立个人健康管理档案，包括组员基本资料、既往疾病史、饮食运动习惯、生活方式等。②完善一般信息和采集空腹静脉血，一般信息包括年龄、性别、身高、体重、腰围(腰围测量于腋窝中线上肋下缘与髂嵴上缘之间的中点)、收缩压与舒张压(静息状态下测量3次, 取其平均值)，并计算体重指数(BMI)。静脉血包括空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、TBiL、CBiL、UBiL、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、尿酸(UA)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，采用稳态模式评估法公式计算稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。

1.3开展生活方式干预减重 包括饮食干预、运动干预和认知-行为及心理干预。分别由营养师、运动师和心理师对受试者进行指导。

1.3.1生活方式减重干预方案 (1)饮食干预: ①分析体重增加原因，制定理想体重的目标，理想体重(kg)=实际身高(cm)-105。②计算每千克体重所需要的热量，按照不同的职业(劳动强度)：轻体力劳动为20～25 kcal/kg，中体力劳动为30 kcal/kg，重体力劳动为35 kcal/kg。③计算每日所需总热量，总热量(kcal)=实际体重(kg)×每千克体重所需要的热量(kcal/kg)×0.7。④根据总热量换算成具体食物份数，食物份数=总热量/90。每份食物都含有90 kcal的热量，每位受试者根据自己的每日所需总热量计算出食物总的份数，总的份数中各种食物的比例按照蔬菜占50%，蛋白质和脂肪占25%，主食占25%。在保证主食和蛋白质的前提下，蔬菜的比例尽可能增加。最终将食物份数分配至每日3餐中。(2)运动干预：受试者首先接受心肺耐力测试，得出各自的心肺耐力评分，运动师根据评分结果给出合适的运动处方(包括不同的运动强度、频率、持续时间等)。有氧运动有快走、慢跑、游泳等。阻抗运动有提踵、深蹲、卷腹、俯卧撑等。其中每位受试者有氧运动频率在每周4次以上，持续时间至少为40 min。(3)认知-行为及心理干预：对受试者进行肥胖相关知识宣教，包括肥胖的危害及相关并发症，从而增加其后续生活方式减重的依从性。

1.3.2减重是否达标判断方法 计算体重减轻百分比(%)=[基线体重(kg)-3个月后体重(kg)]/基线体重(kg)，根据《中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识2016年版》[3]，将体重减轻百分比超过10%定义为减重成功，体重减轻百分比(%)<10%为未达标组，体重减轻百分比(%)≥10%为达标组。

1.3.3随访期体重干预方式 采用信息化干预方式，通过微信群管理模式，受试者上传每日饮食(食物的质量、种类等)和运动(持续时间、运动方式等)日志，由营养师和运动师为其提供科学指导并提出改善建议，以培养其合理饮食和运动习惯。

1.3.4完善随访 通过电话、微信互动等随访方式，3个月后嘱患者至我院复测体重并再次接受生活方式减重指导。

2 结 果

2.1基线资料 本研究共纳入314例肥胖患者，按照减重3个月后体重相较于基线体重是否降低10%分为未达标组和达标组，男性中未达标组94例，达标组27例，各基线指标差异均无统计学意义。女性中未达标组151例，达标组42例，两组基线TBiL、UBiL和ALP差异存在统计学意义(P<0.05)，其余指标如性别、基线体重、腰围、BMI等差异无统计学意义。见表1、2。

2.23个月后减重是否达标的影响因素分析 以3个月后减重是否达标为因变量，以TBiL、UBiL、ALP、CBiL、年龄及初始体重为自变量分别纳入不同性别的二元logistic回归模型中， 结果显示UBiL和ALP为女性减重是否达标的影响因素，见表3。

2.31/ALP、UBiL对肥胖女性3个月后减重是否达标的预测 在肥胖女性中1/ALP 的曲线下面积为0.698，UBiL的ROC曲线下面积为0.747，UBiL曲线下面积大于1/ALP 曲线下面积。UBiL最佳临界值为9.50 μmol/L，约登指数为0.416，敏感度和特异度分别为52.4%、89.2%。见表4，图1。

表1 男性的两组基线资料比较

表2 女性的两组基线资料比较

表3 女性3个月后减重是否达标的影响因素分析

表4 1/ALP、UBiL曲线下面积比较

图1 UBiL预测肥胖女性3个月后减重达标的ROC曲线

3 讨 论

目前关于成人胆红素与体重的研究目前国内外均不多见。在外国的一项横断面的研究中，通过比较124例Gilbert综合征患者(先天性非结合胆红素升高)和健康人群，发现前者的BMI和身体脂肪含量明显低于后者[5]。这提示横断面水平非结合胆红素与BMI、体脂呈负相关。Jorgensen等[4]分析了SCOUT研究的数据(此研究中肥胖患者通过服用西布曲明减重)，发现体重减轻后血清胆红素水平升高，但该研究未解释其中的机制。

本研究选取门诊进行体重管理的314例肥胖人群作为研究对象，应用生活方式减重，随访3个月后通过计算体重下降百分比，按照指南[3]，以10%为截点，将肥胖人群的基线数据分为未达标组和达标组。发现基线数据中，在女性中上述两组的TBiL、UBiL和ALP有差异，而初始体重不影响减重达标与否。UBiL和ALP是女性体重达标与否的影响因素。本研究发现，在女性中基线UBiL为9.5 μmol/L时，约登指数最大，敏感度和特异度分别为52.4%、89.2%，对生活方式减重具有预测作用，且特异度较高。上述研究结果在男性中均未发现差异有统计学意义。

胆红素参与减重的相关机制尚不明确，胆红素是血红素分解代谢途径的一个组成部分，可分为结合胆红素和非结合胆红素，后者具有脂溶性，通过和白蛋白结合，在体内发挥生理作用。胆红素可通过清除体内的氧自由基，在脂肪氧化过程中发挥抗氧化作用，从而保护细胞[7-9]。瘦素主要由脂肪组织分泌，它能通过血脑屏障作用于中枢神经系统的神经元，发挥降低食欲和增强代谢的生理作用，进而减轻体重[10-11]。然而，由于瘦素抵抗的存在，肥胖人群血清中的瘦素水平虽然较正常人群升高，但发挥的作用并不理想[12]。已有研究表明，肥胖人群的瘦素抵抗可能与下丘脑中叶弓状核特异性瘦素抵抗有关[13]。Andre等[14]的实验中发现：在高脂饮食诱导的肥胖小鼠下丘脑中叶弓状核中，小胶质细胞被激活且数量显著增多。DiNicolantonio等[15]在最近的一篇综述中提出一种假设，由于Toll样受体4 (TLR4)活化小胶质细胞的过程主要由NADPH氧化酶介导，胆红素可能通过下调NADPH氧化酶的活性，进而抑制小胶质细胞增生，从而减轻下丘脑弓状核瘦素抵抗状态最终达到减重效果。然而本文的研究结果只在女性中有统计学意义，推测这是不同性别中雌激素水平不同引起。人体的雌激素可调节脂肪组织代谢、分布，并对瘦素的代谢具有重要作用，在细胞模型中，雌激素增强瘦素基因表达。在去卵巢大鼠中，补充雌激素可增加瘦素浓度[16]。所以我们认为，非结合胆红素通过抗氧化作用减轻瘦素抵抗，从而在早期生活方式干预体重中更好的发挥减重作用，且在高雌激素水平下作用更强。

本研究亦存在不足之处。首先，由于本研究为单中心研究，选取的样本仅代表宁波地区的肥胖人群，对我国肥胖人群的代表性不够强。其次，本研究采用的生活方式减重包含饮食干预、运动干预和认知-行为及心理干预，在不同的减重方式下，非结合胆红素对于减重达标的预测切点会有差异。同时扩大样本量后，可能进一步提高预测切点的精确性。最后，本次研究未进一步检测患者的瘦素水平以探究胆红素与瘦素抵抗之间的相关性，背后的具体机制还有待进一步阐明。

综上，UBiL可以预测肥胖女性3个月生活方式减重的效果，当非结合胆红素低于9.50 μmol/L时，减重效果不佳。这提示女性的减肥成功与否受自身初始因素影响更大。建议当女性UBiL低于9.50 μmol/L，尽早加用营养代餐、轻断食膳食模式等其他强化减重方式，必要时可行药物、代谢性手术。目前生活方式减重相较于药物、代谢手术等其他方式，减重效果的持久性不佳，通过提高初始非结合胆红素可能对减重发挥一定的作用。