Ⅳ型胃神经内分泌肿瘤的临床病理特征及影响术后复发的危险因素分析

王延旭，刘 苗，张瑞星

(河北医科大学第四医院 消化内科，河北 石家庄 050000)

胃神经内分泌肿瘤(G-NENs)是一类异质性肿瘤，主要起源于胃内神经内分泌细胞。既往认为这是一类罕见病，但近年来此类肿瘤的发病率呈逐渐上升趋势[1-3]。2010年世界卫生组织(WHO)按照每10个高倍视野(HPF)下的核分裂像数和Ki67指数将G-NENs分为G1～3级[4]。2016年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识根据临床病理特征的差异，将G-NENs的临床分型分为4型，Ⅰ型为血清胃泌素升高同时伴有胃酸分泌减少的胃神经内分泌瘤(G-NET G1/G2)，Ⅱ型为血清胃泌素升高伴胃酸分泌过多的胃神经内分泌瘤(G-NET G1/G2)，Ⅲ型为血清胃泌素及胃酸分泌均正常的胃神经内分泌瘤(G-NET G1/G2/G3)，Ⅳ型为恶性度较高的胃神经内分泌癌(G-NEC)和胃混合性腺神经内分泌癌(G-MANEC)[5]。目前认为Ⅳ型患者的预后最差，那么同属于Ⅳ型的G-NEC和G-MANEC之间的临床病理特征及预后有无差异呢？影响G-NEC和G-MANEC术后复发的危险因素是否有差异？不同辅助化疗方案对患者术后复发的影响有无显著差异？为探讨这些问题，本研究回顾性分析69例Ⅳ型G-NENs的临床病理资料和随访资料，探索其临床病理特征、不同化疗方案对预后的影响及影响复发的危险因素，以期为临床诊疗提供依据。

1 资料与方法

1.1病例选择 2013年1月1日至2017年12月31日于河北医科大学第四医院行胃癌根治术、术后病理诊断为Ⅳ型胃神经内分泌肿瘤(G-NENs)的患者共69例。根据2010年世界卫生组织提出的G-NENs病理分级标准分为2组，胃神经内分泌癌组(G-NEC)19例，男18例，女1例，平均年龄(59.1±5.7)岁；胃混合性腺神经内分泌癌组(G-MANEC)50例，男44例，女6例，平均年龄(62.2±6.8)岁。2组性别、年龄等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2入选及排除标准 入选标准：①行胃癌根治术及D2淋巴结清扫术；②术后病理诊断为胃神经内分泌癌或胃混合性腺神经内分泌癌；③术后病理切缘阴性。排除标准：①术后病理分期为Ⅳ期(AJCC第8版)；②随访期间并发其他恶性肿瘤；③术前或术后接受放疗；④术后1个月内复发。

1.3方法 通过门诊及电话随访，随访内容包括患者生存状态、治疗情况、复查情况、有无复发及其具体日期等。随访终点为影像学提示疾病复发。随访截止时间为2019年12月31日。

1.4观察指标 从患者的病历资料中收集性别、年龄、发病部位、首诊症状、肿瘤最大直径、病理分级(2010年WHO标准)、浸润深度、淋巴结清扫个数、淋巴结阳性个数、肿瘤pTNM分期(AJCC第8版)、脉管瘤栓、神经受侵、术后免疫组织化学结果(Syn、CgA、Ki67)、是否行辅助化疗、辅助化疗方案、首诊时中性粒细胞计数、首诊时淋巴细胞计数、术前中性粒细胞淋巴细胞比值(NLR)、无复发生存时间(RFS)等临床病理资料。

2 结 果

2.1随访结果 对2013年1月1日至2017年12月31日于河北医科大学第四医院行胃癌根治术、术后病理诊断为Ⅳ型胃神经内分泌肿瘤的76例患者进行随访。截至2019年12月31日，术后复发患者25例，未复发患者44例，失访患者7例，失访率约为9.2%，69例患者随访时间为2.6～80.2个月，中位随访时间为36.8个月。

2.2Ⅳ型G-NENs的临床病理特征分析 患者首次就诊时主要症状以进食不顺最多见19例(27.5%)，其次为一些常见消化系统疾病症状，如腹痛17例(24.6%)，上腹不适14例(20.3%)，消化道出血(包括呕血、黑便)8例(11.6%)，腹胀6例(8.7%)，其他症状(包括恶心、呕吐、嗳气)3例(4.3%)，无症状通过查体而发现者2例(2.9%)，全组患者均无类癌综合征表现。 两组性别、年龄、发病部位、T分期、N分期、pTNM分期、术前NLR水平、肿瘤最大直径、是否术后2年内复发等方面的比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床病理特征比较[例(%)]

2.3影响Ⅳ型G-NENs患者术后复发的危险因素 69例患者使用EP方案化疗者9例(G-NEC3例，G-MANEC6例)，使用SOX方案化疗者16例(G-NEC3例，G-MANEC13例)。将病理分级(G-NEC与G-MANEC)、年龄、T分期、N分期、pTNM分期(Ⅱ期与Ⅲ期)、肿瘤最大直径、术前NLR、是否行辅助化疗、化疗方案(EP与SOX)纳入生存分析，以复发为终点事件，用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，同时采用Log-rank检验行单因素分析，结果显示病理分级(P=0.017)、是否行辅助化疗(P=0.000)对术后复发的影响有统计学意义。见图1、2。化疗方案(EP与SOX)对术后复发的影响无统计学意义(P=0.193)，见图3。将病理分级、T分期、N分期、肿瘤最大直径、是否行辅助化疗纳入COX比例风险回归模型，显示病理分级(P=0.014)、是否行辅助化疗(P=0.000)是影响术后复发的独立危险因素，见表2、3。

图1 病理分级与复发的关系 图2 Ⅳ型G-NENs患者是否化疗与复发的关系

表2 赋值表

表3 Ⅳ型G-NENs术后复发的危险因素

2.4根据Ⅳ型G-NENs的病理分级进行分层分析

2.4.1影响G-NEC患者术后复发的危险因素 将年龄、T分期、N分期、pTNM分期(Ⅱ期与Ⅲ期)、肿瘤最大直径、术前NLR、是否行辅助化疗纳入生存分析，以复发为终点事件，用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并行Log-rank检验，显示肿瘤最大直径(P=0.037)、是否行辅助化疗(P=0.005)是影响术后复发的危险因素，见图4。由于G-NEC患者应用EP及SOX方案化疗的病例数有限，未对比其差异。将T分期、N分期、肿瘤最大直径、是否行辅助化疗纳入COX比例风险回归模型，多因素分析显示是否行辅助化疗(P=0.012)是影响术后复发的独立危险因素，见表4、5。

图3 Ⅳ型G-NENs患者化疗方案与复发的关系

表4 赋值表

表5 G-NEC术后复发的危险因素

2.4.2影响G-MANEC患者术后复发的危险因素 将年龄、T分期、N分期、pTNM分期(Ⅱ期与Ⅲ期)、肿瘤最大直径、术前NLR、是否行辅助化疗、化疗方案纳入生存分析，以复发为终点事件，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，同时进行Log-rank检验行单因素分析，结果提示是否行辅助化疗(P=0.000，见图5)是影响术后复发的危险因素。化疗方案(EP与SOX)对术后复发的影响无统计学意义(P=0.887，见图6)。将T分期、N分期、是否行辅助化疗纳入COX比例风险回归模型进行多因素分析，结果显示是否行辅助化疗(P=0.003)是影响术后复发的独立危险因素，见表6、7。

图5 G-MANEC患者是否化疗与复发的关系 图6 G-MANEC患者化疗方案与复发的关系

3 讨 论

近年国内外研究观察均发现G-NENs的发病呈上升趋势[1-3]，这可能与近年来检查及诊断水平的提高有关。根据不同的临床表现、病理分级与分化程度、胃内pH值及血清胃泌素水平等可将G-NENs分为4种类型，其中Ⅳ型G-NENs(包括G-NEC、G-MANEC)预后最差[4-5]。本研究Ⅳ型患者多为中老年男性，发病部位以贲门部为主，这些特征与一些现有研究结果相似[6-7]。男性发病多于女性，考虑可能与男性有较多不良生活习惯如吸烟、饮酒等有关，另外性激素也可能在性别差异中起到一定作用。G-NENs可被分为功能性和非功能性两类[8]。类癌综合征是由神经内分泌肿瘤释放大量激素引起的相关临床症状，常表现为皮肤潮红、头痛、心动过速、高血压等，出现上述症状即属于功能性肿瘤[9]。本研究除2例无症状，其余患者均表现为常见消化系统疾病症状，有研究显示约70%～80%的G-NENs患者是行胃镜检查时偶然发现的[10]。通过以上特征可以发现，临床表现上鉴别G-NENs与其他胃部疾病有很大困难，因此对以上述症状就诊，尤其伴有报警症状(如消化道出血、进行性消瘦等)的中老年患者应警惕本病，必要时应行内镜检查。另外，由于本病发病后可无任何临床症状，因此建议高发病年龄人群在体检时行胃镜检查，争取早发现早治疗，避免延误病情。

本研究中，虽然G-NEC与G-MANEC在性别、年龄、发病部位、T分期、N分期、pTNM分期、术前NLR、肿瘤最大直径等临床病理特征上均无显著差异，但其预后却不同，认为G-MANEC较G-NEC预后好，与Kim等[11]和Park等[12]的研究结果一致。但Ishida等[13]认为二者的预后并无差别，也有研究认为G-MANEC较G-NEC预后差[14]。这种预后的差异可能与G-NEC中所含具体细胞成分(如小细胞、大细胞)的不同有关，另外G-MANEC中神经内分泌成分与腺癌成分的构成比及相对活性不同也可能影响预后。此外，目前对G-MANEC的组织学起源尚不十分清楚。一种观点认为G-MANEC中的神经内分泌成分和腺癌成分起源于同一种干细胞，这种干细胞在肿瘤生长过程中分化出神经内分泌癌及腺癌两种细胞成分，而另一种观点则认为两种细胞成分的起源是不同的[13, 15-16]。这些因素可能都会对G-NEC及G-MANEC的预后产生影响，遗憾的是目前相关研究较少，而本研究由于条件限制未对肿瘤中各细胞成分及其活性做区分，因此未能对上述推测做进一步论证。

本研究显示，是否行辅助化疗是影响Ⅳ型G-NENs患者术后复发的独立危险因素，与Grande等[17]的研究结果相同。目前有研究认为，IP(伊立替康+顺铂)方案可作为G-NENs患者的术后化疗方案[18-19]。本研究共有59例患者行辅助化疗，主要方案为EP、SOX，其他化疗方案包括TO方案、XELOX方案、FOLFOX方案等，本研究选取了主要使用EP、SOX方案行辅助化疗的患者进行研究，结果显示在Ⅳ型患者及G-MANEC患者中，EP、SOX方案对术后复发的影响不具有统计学意义，由于G-NEC患者样本量限制，未对该型患者进行EP、SOX方案化疗疗效的研究。G-NEC特殊的生物学行为导致治疗策略与胃腺癌不同[20]。有观点认为，对于G-MANEC化疗方案的选择，应注意根据肿瘤原发灶含神经内分泌成分和腺癌成分的构成比、两种成分各自的活性以及淋巴结转移以哪种成分占优势来综合考虑。本研究由于条件限制未对G-MANEC进一步分组研究，且存在样本量较少的问题，因此其疗效尚需大样本研究，在此仅做初步探索。虽然目前对G-NENs最优化疗方案的选择尚存在争议[21]，但本研究认为辅助化疗可以降低G-NENs患者术后复发的风险是肯定的。

综上所述，Ⅳ型G-NENs患者的临床症状不典型，多见于中老年男性，因此对中老年初诊患者要认真鉴别，避免漏诊、误诊。Ⅳ型G-NENs的肿瘤成分较为复杂，这可能是影响其预后及化疗有效性的因素。在本研究中，虽然使用EP、SOX方案行辅助化疗对术后复发的影响无统计学意义，但可以肯定的是行辅助化疗的患者术后不易复发，因此对已确诊为Ⅳ型G-NENs的患者应根据病情积极给予辅助化疗。本研究由于病例数及时间有限，所得结论尚需大样本研究加以证实。