特瑞普利单抗联合化疗治疗尿路上皮癌多发肺转移1例

马慧淼，刘猛，程志强#

1北京中医药大学/中日友好临床医学院，北京100029

2中日友好医院中西医结合肿瘤内科，北京100029

尿路上皮癌是全球十大肿瘤死亡原因之一。基于顺铂的全身化疗仍然是转移性尿路上皮癌患者的主要治疗手段，但仍有30%～50%的晚期尿路上皮癌患者对顺铂化疗无效。由于化疗的不良反应较严重，迫切需要一种新的尿路上皮癌的治疗方法。免疫检查点抑制剂（check-point inhibitor，CPI）的研发为局部进展性、不可切除性和转移性尿路上皮癌患者的治疗提供了一种新可能，但不同的免疫检查点抑制剂如何选择使用，及其预测疗效标志物仍未确定。本文报道了1例化疗联合特瑞普利单抗治疗尿路上皮癌多发肺转移的患者，为临床医生用药选择及生物标志物检测提供一定参考，现报道如下。

1 病历资料

患者女，83岁，2017年12月因“血尿，膀胱彩超检查发现膀胱占位性病变，腹部计算机断层扫描（CT）显示膀胱壁弥漫不均匀增厚，考虑恶性肿瘤”于2018年1月29日于中日友好医院行膀胱镜+经尿道膀胱肿瘤电切术取病理，病理（膀胱）诊断为高级别浸润性乳头状尿路上皮癌。2018年2月6日行正电子发射计算机断层显像（position emission tomography，PET）/CT检查显示膀胱各壁不均匀增厚合并软组织密度影，葡萄糖高代谢，考虑恶性病变。影像学检查未发现其他部位转移。2018年3月1日肿瘤标志物检测无异常。患者于2018年3月5日全身麻醉下行腹腔镜根治性膀胱切除术+淋巴结清扫术+左右输尿管同侧皮肤造口术。术后病理（膀胱+子宫双附件）诊断为膀胱高级别浸润性尿路上皮癌（侵至肌层、累及膀胱三角区和尿道、尿道及双侧输尿管断端净）、淋巴结未见转移癌（左髂动脉旁0/3、右髂动脉旁0/1、左闭孔0/6、右闭孔0/5）、子宫平滑肌瘤、萎缩性子宫内膜、宫颈及宫颈内膜慢性炎症、双附件未见明显病变。术后病理分期为pT2N0M0Ⅱ期，术后未行其他治疗。

患者于2019年3月，因腹胀1月余来我院复查，2019年3月8日肿瘤标记物检测显示：糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）为43.80 U/ml，细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）为28.22 ng/ml，其余肿瘤标志物检测均正常。2019年3月16日复查CT显示膀胱术后；双肺多发转移瘤；双侧肾盂扩张，双侧肾盂及输尿管引流术后；腹盆腔大量积液；双侧腹股沟肿大淋巴结。患者于2019年3月29日住院以进一步治疗。查体：神志清楚；全身皮肤黏膜无黄染，无皮疹；双侧腹股沟淋巴结肿大；呼吸音粗，未闻及干湿啰音；腹部膨隆，移动性浊音（+）；双下肢无浮肿；营养风险筛查（nutrition risk screening，NRS）评分为0分，卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分为60分，体力状况评分（performance status，PS）评分为2分。2019年3月30日腹部超声显示：腹腔可见片状液性无回声区，最深约7.7 cm。2019年4月1日肿瘤标志物检测显示：神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）为17 ng/ml，CA19-9为 34.60 U/ml，CYFRA21-1为 47.31 ng/ml，鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）为4.4 μg/L，其余肿瘤标志物检测均正常。2019年4月2日复查胸、全腹、盆腔CT显示：双肺多发转移瘤较2019年3月16日明显增多（图1）、膀胱术后、腹盆腔积液、双侧腹股沟肿大淋巴结、皮下软组织水肿。临床分期为T4NxM1Ⅳ期。实体瘤825基因检测结果：样本中共检测到3个基因突变，分别为ATR错义突变、NF1无义突变和PPM1D移码突变，MLH1、MSH2、MSH6、PMS2基因未见突变，肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）为2.15/Mb。

2019年4月4 日至2019年6月19日患者于中日友好医院中西医结合肿瘤内科行吉西他滨+卡铂（GP方案）+免疫治疗4个周期，具体如下：第1、8天，吉西他滨1000 mg，静脉滴注；第1天，卡铂300 mg，静脉滴注，21天为1个周期；联合程序性死亡受体1（programmed cell death1，PDCD1，也称PD-1）抗体，第1天，特瑞普利单抗240 mg，静脉滴注，21天为1个周期。于2019年5月22日复查CT显示：双肺多发转移瘤较2019年4月2日明显缩小，部分形成空洞（图2）；膀胱术后；腹盆腔积液变化不明显；双侧腹股沟肿大淋巴结，变化不明显；皮下软组织水肿。住院期间接受贝伐珠单抗200 mg腹腔灌注1次及腹腔穿刺引流治疗，间断引流腹腔积液近10 000 ml，于第3周期化疗+免疫治疗后腹腔积液消失。患者使用4个周期化疗+免疫治疗后，给予单药特瑞普利单抗240 mg，21天为1个周期维持治疗，现患者在治疗随访中。患者于第2个周期免疫治疗后出现轻微乏力，2天后症状消失，无其他不良反应及不适，治疗3个周期后患者KPS评分为90分。

图1 治疗前胸部CT显示双肺多发转移瘤

图2 化疗+免疫治疗 4个周期后胸部CT显示病灶明显缩小，部分形成空洞

2 讨论

膀胱尿路上皮癌是常见的恶性肿瘤，根据肿瘤肌层浸润情况和远处转移情况，分为非肌层浸润性尿路上皮癌、肌层浸润性尿路上皮癌和转移性尿路上皮癌，其中肌层浸润性尿路上皮癌易发生远处转移，早期治疗方法主要包括膀胱部分切除术和根治性膀胱切除术。以顺铂为基础的联合化疗方案是目前转移性尿路上皮癌患者的治疗标准，吉西他滨+顺铂转移性尿路上皮癌患者的一线化疗方案，但若患者一般状态差、肾功能不全等，并不适合使用顺铂。Galsky等[1]研究显示，PS为2分、肌酐清除率＜60 ml/min、神经病变程度≥2，和（或）听力降低2级，不适合使用顺铂，这样的患者可考虑选择基于卡铂的联合化疗方案，患者的总生存期可达14个月[2]。本文患者为膀胱高级别浸润性尿路上皮癌，行根治性膀胱切除术后复发，发现多发肺转移，考虑患者的身体状态差，因此，选用吉西他滨+卡铂的化疗方案。

免疫疗法的使用彻底改变了对局部进展性、不可切除性和转移性尿路上皮癌患者的管理，鉴于其对膀胱尿路上皮癌的有效作用，目前包括阿特珠单抗、阿维鲁单抗、得瓦鲁单抗、纳武单抗和派姆单抗共5种不同的免疫治疗药物获得FDA批准，用于治疗无法使用铂类化疗药物治疗的晚期尿路上皮癌患者，这些药物的耐受性一般都很好，与化疗不良反应较严重的情况有很大的不同，其中PD-1抗体派姆单抗、阿特珠单抗可作为一线方案[3]。但在一项随机Ⅲ期临床试验中，派姆单抗是唯一优于化疗的药物，因此，应将派姆单抗作为CPI的首选。目前，国产的PD-1抑制剂——特瑞普利单抗针对尿路上皮癌已经在中国正进行了Ⅱ期多中心临床试验，已经初步看到其对于前期治疗失败的转移性尿路上皮癌患者的临床疗效[4]。目前，暂无循证医学证据表明化疗联合免疫治疗尿路上皮癌的优势，对膀胱癌的多项临床试验尚在进一步探索中。本文患者使用吉西他滨+卡铂+特瑞普利单抗治疗3个周期后肺转移灶明显缩小，且患者耐受性良好，表明化疗联合特瑞普利单抗免疫治疗可为晚期尿路上皮癌提供新的一线治疗方案。研究显示，化疗药物可激活免疫原性细胞的死亡，改变肿瘤微环境，新抗原的产生可以激活肿瘤免疫，促进细胞毒性疗法与免疫检查点抑制剂的协调作用[5]。此外，细胞毒性治疗可以刺激T细胞免疫反应，从而增强治疗效果[6]。

免疫检查点抑制剂疗效的预测标志物是目前临床研究的重点，临床试验数据的探索性分析表明，程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）表达、肿瘤突变负荷、错配修复基因、基于基因表达的分子亚型[3]在尿路上皮癌患者中可能具有一定的预测和（或）预后价值。但目前仍没有确定临床有用生物标志物，不同免疫检查点抑制剂针对不同肿瘤治疗效果的生物标志物也可能不同。PD-L1表达是免疫检查点抑制剂生物标志物中研究最全面的，但不同研究结果显示，对于尿路上皮癌，免疫抑制剂治疗效果与PD-L1表达相关性存在一定争议[7-8]。TMB表示一份肿瘤样本中，基因组上的外显子编码区每Mb碱基中发生置换、插入、缺失的体细胞突变总和。已有临床试验表明，TMB水平较高的肿瘤患者使用CPI的获益较好，TMB升高与总生存期延长有关[9]。POPLAR及OAK研究显示，TMB≥16的非小细胞肺癌患者，可以从阿特珠单抗治疗中明显获益。在一项关于阿特珠单抗治疗转移性尿路上皮癌的Ⅱ期试验中也发现，TMB与较长的总生存期相关[10]。IMvigor210试验检测了150例患者共315个肿瘤相关基因，结果显示，免疫抑制剂应答患者的TMB更高（12.4/Mbvs6.4/Mb；P＜0.01）[11]。本文患者基因检测 TMB（2.15/Mb）并不高，由此可见，不同药物的相关免疫预测因子或有不同，单独TMB并不能作为CPI反应有效的预测因子，临床上检测TMB结果较低暂不能影响医生推荐使用CPI的决策。进一步发现晚期尿路上皮癌患者对CPI疗效的预测标志物是患者精准治疗的关键，多项结果的综合评价可能更有助于指导临床筛选，新的适于临床的预测标志物等待发现。