祛风通络药物联合西药治疗不稳定型心绞痛疗效及安全性的Meta分析
2020-07-12孙天王显
孙天，王显
不稳定型心绞痛是一种严重危害人类健康的心血管疾病，具有较高的发病率。目前西医药物治疗以抗血小板、抗凝、硝酸酯类扩冠、解除冠状动脉（冠脉）痉挛及降低心肌耗氧量为主。长期从事临床实践的中西医结合专家对不稳定型心绞痛（胸痹心痛）的治疗中强调使用中西医结合的方法，此方法在缓解冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者的症状、减轻不良反应，提高活动能力方面较单用西药或中药更有效。王显教授认为风邪客脉、脉络瘀阻应是不稳定型心绞痛重要的发病病机之一[1]。目前中医临床治疗上越来越重视祛风通络药物的使用，这是一类作用广泛的药物，既能发散风邪，祛风胜湿，又能宣痹通阳，益气升清，通络止痛、促进血脉畅达，可以对胸痹、心痛的诸多病因进行治疗。祛风通络类药物的现代药理显示其具有增加冠脉血流量，促进血液循环，调节神经、体液系统，抗炎、抗凝、减少血栓形成等多方面的药理作用[2]。目前的资料多为理论探讨性的个案报道，尚未见到严格针对祛风通络药联合西药治疗不稳定型心绞痛患者的临床研究系统评价，本系统评价旨在评价祛风通络药联合西药与单用西药相比治疗不稳定型心绞痛的临床疗效及安全性。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
1.1.1 研究类型临床随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象临床确诊为不稳定型心绞痛的患者，不区分年龄、性别、种族、及病程长短；组间基线资料无统计学差异，具有可比性。
1.1.3 干预措施对照组可以为中药、西药、安慰剂或空白对照；观察组在对照组基础上使用具有祛风通络疗效的中药进行干预。干预疗程均不少于4周。
1.1.4 结局指标不稳定型心绞痛临床有效判断指标包括不稳定型心绞痛疗效、心电图疗效；中医证候疗效；不稳定型心绞痛临床基本病理改变包括血流变学、血脂及炎症等。
1.2 排除标准①重复发表的文献，②非临床试验，③无对照组，④试验纳入人数＜20人。
1.3 文献检索检索的数据库包括中文数据库及英文数据库，中文数据库包括：万方数据库、中国知网、维普数据库、中国生物医学文献数据库、中国生物医学期刊引文数据库；英文数据库包括：PubMed/MEDLINE、ProQuest Health and Medical Complete、Springer、Elsevier及ProQuest Dissertations and Theses，检索年限从建库到2019年2月。中文关键词：不稳定型心绞痛、祛风通络药、祛风活络药、祛风药、通络药、活络药。英文关键词：unstable angina、dispel-wind drug、wind-expelling drug及dredging collaterals drug。
1.4 资料提取与质量评价两名研究员分别独立将数据库检索结果导入到EndNote管理软件中[3]，阅读文献题目和摘要剔除不符合纳入标准、重复及一稿多投的文献。若文献存在数据缺失，可以通过联系通讯作者的方式获取数据，下载并阅读拟纳入文献全文，将筛选好的文献资料填写到预先设计好的表格中，两名研究员独立完成并互相核对，如果意见不一致，可相互研究探讨或征求专家意见商讨。采用Cochrane协作网偏倚风险评价表对纳入的文献进行评价。
1.5 统计学方法采用RevMan 5.1.0软件进行资料的Meta分析[4]。危险比率（RR）表示治疗效应分析计数资料，采用均数差（MD）表示治疗效应分析连续变量。如果多个同类研究的具有同质性（异质性检验结果P＞0.10），我们应用固定效应模型计算合并统计量。如果多个同类研究不具有同质性（异质性检验P≤0.10），首先应分析用药方法、对照选择等导致异质性的原因，若经过分析处理后仍存在异质性则可使用随机效应模型计算合并统计量。基于纳入研究的患者类型、治疗组服用祛风通络药的类型及途径进行亚组分析。
2 结果
2.1 纳入研究文献过程最初检索到95篇文献，筛除重复发表的文献22篇，经过阅读文献题目及摘要，筛除文献18篇，阅读55篇文献的全文，排除文献47篇，其中包括非临床试验21篇，干预组联合用药16篇，无对照组4篇，结局指标不符合入选标准6篇，最终共纳入8篇RCT，且所纳入的文献均为中文文献[5-12]。文献试验筛选过程如图1所示。
2.2 纳入研究的基本特征及质量评价①9个RCT总共纳入574例不稳定型心绞痛患者，所有研究均报告了祛风通络药物组与对照组基线无差别。②8篇文章均采用祛风通络中药为干预手段，对照组根据患者个体情况规范给予抗血小板、他汀类、硝酸酯类、β受体阻滞剂等西药常规治疗；或祛风通络药物治疗加常规西药与心宝片加常规西药治疗对比；或祛风通络药物治疗药物加常规西药与复方丹参滴丸加常规西药对比；或祛风通络药物治疗药物加常规西药与通心络胶囊加常规西药对比。③结局指标8篇RCT中，分别采用了中医症候疗、心绞痛疗效、血脂水平变化及炎症因子变化等（表1）。纳入文献治疗评价多数为未描述细节（表2）。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 中医症候疗效纳入共3篇文献[5,11-12]报道了该指标，各个研究间异质性检验良好（P=0.89，I2=0%），采用固定效应模型进行合并，结果显示祛风通络药物可更好地改善中医症候疗效（RR=1.43，95%CI：1.20～1.71）（图2）。
图1 文献筛选流程图
表1 纳入研究的基本特征
表2 文献质量评价
2.3.2 心绞痛疗效纳入7篇文献[5-7,9-12]报道了心绞痛疗效指标，各个研究间异质性检验良好（P=0.59，I2=0%），采用固定效应模型合并，提示祛风通络药物可改善心绞痛疗效（RR=1.30，95%CI：1.18～1.42）（图3）。
2.3.3 心电图疗效纳入3篇文献[5,8,12]对祛风通络药物可以改善心电图疗效进行比较，各个研究间异质性检验良好（P=0.89，I2=0%），采用固定效应模型进行合并，结果显示祛风通络药物可以改善心电图疗效（RR=1.27，95%CI：1.03～1.57）（图4）。
2.3.4 低密度脂蛋白纳入共4篇文献[5,7,11,12]报道了该指标，各个研究间异质性较大（P＜0.00001，I2=96%），考虑疾病轻重、疗程有关，采用随机效应模型进行合并，结果显示祛风通络药物与祛风通络药联合西药或联合中成药比较无统计学差异（MD=-0.69，95%CI：-1.39～0.01）（图5）。
图2 中医症候疗效比较Meta分析
图3 心绞痛疗效比较Meta分析
2.3.5 超敏C反应蛋白纳入共4篇文献[5,9,10]报道了该指标，各个研究间异质性较大（P＜0.00001，I2=97%），考虑疾病轻重、疗程有关，采用随机效应模型进行合并，结果显示祛风通络药物可有效降低超敏C反应蛋白（hs-CRP）（MD=-2.04，95%CI：-3.98～-0.11）（图6）。
图5 低密度脂蛋白降低比较Meta分析
图6 hs-CRP降低比较Meta分析
3 讨论
本系统评价共纳入符合标准的文献8篇，从纳入研究结果及检索的情况来看，使用祛风通络药物治疗不稳定型心绞痛的临床试验较少、样本量小，且到目前为止尚未有设计规范的大样本高质量的临床试验。经过分析本研究纳入的所有研究存在的局限性主要有：①研究对象纳入及排除标准不明确，中医诊断标准模糊、且只有5篇文献进行中医证型分型描述，西医诊断标准不一致，仅有2篇文献描述了签署受试者之情同意书。②8篇文献均未提及样本量的估算方法，没有进行样本估算的临床试验尤其是小样本试验很难确定临床试验结果的真实性及可靠性。③随机分组主要包括随机序列的产生及随机方案的隐藏，其目的是避免选择偏倚，使研究结果真实[13-15]。根据纳入与排除标准进行筛选后纳入的8篇文献中，仅有3篇文献描述了随机方法，所有文献均未描述随机方案的隐藏。我们联系研究者但至今未得到回复，故纳入文献随机方法及随机方案的隐藏并不清楚，没有进行随机方法的描述非常影响结论的真实性及可靠性。④8篇文献中仅有2篇文献提及采用单盲方法，其余6个RCT未提及施盲措施。盲法的目的是为了更好地避免实施偏倚和测量偏倚，也是评价试验质量主要标准[16,17]。⑤临床试验的目的主要是检测干预措施的疗效和安全性，目前研究普遍关注临床症状的改善情况，但心血管事件关注少，所纳入的8篇文献研究均未进行随访，均未报告患者的生存状态和生活情况。
现代药理研究显示风药是具有祛除外风或平熄内风作用的药物，风药大多有轻扬之性，含芳香之气，有辛、散、温、通、窜、透等多种特性，目前研究证实多数风药具有扩血管、改善微循环、减轻血液粘滞、抗炎、抗凝、抗血栓形成、止痛等作用[18-21]。祛风通络药物有活血祛风通络作用从而达到祛除风邪、通络止痛、解痉活血的目的。不稳定型心绞痛以胸闷、胸痛为主症，发病急、变化快，呈阵发性，反复发作的特点，发作疼痛部位不定，如风性“善行而数变”，故不稳定型心绞痛适用祛风通络药。本次系统评价显示祛风通络药能够改善中医证候疗效、心绞痛疗效、心电图疗效，降低hs-CRP水平，说明祛风通络药物能够改善不稳定型心绞痛患者临床症状，还有一定的抗炎作用。少量文献还报道了祛风通络药物对白细胞介素（IL-6）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）及Hcy等指标影响，但样本量小需要更多的临床研究明确价值。
综上，本系统评价对祛风通络药联合西药治疗不稳定性心绞痛的临床应用提供循证依据，并可能对进一步规范的临床试验有所启发。我们认为祛风通络药物联合西药相比单用西药对心绞痛、心电图、中医证候改善可能有更高的疗效，但目前资料对于祛风通络药治疗不稳定型心绞痛有效性尚不充分。我们所纳入的8篇文献质量较低，我们需要更多质量更高的随机对照试验明确祛风通络药联合西药治疗不稳定型心绞痛的疗效。
