芪参益气滴丸联合西药治疗慢性心力衰竭的临床疗效和安全性分析

郭娇，刘新灿，孙天福

充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）是一种危重的临床综合征，其发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相仿[1]。目前，随着我国人口老龄化的不断加剧，冠心病、高血压、心肌病等慢性病的发病率呈逐年上升趋势，心力衰竭（心衰）作为心血管疾病的终末阶段，其患病率及死亡率亦是居高不下。根据《中国心血管病报告2017[2]》，中国35～74岁人群中慢性心力衰竭患病率为0.9%，其中男性为0.7%，女性为1.0%，北方（1.4%）高于南方（0.5%），城市（1.1%）高于农村（0.8%），住院心衰患者病死率高达5.3%。心衰使患者的运动耐量和生活质量明显下降，对身体健康造成极大的危害，同时治疗效果差，花费昂贵，给患者及家庭带来沉重的经济负担。2014年，中国心力衰竭治疗指南提出了“金三角”的概念，即血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂3类药物合用。“金三角”在治疗射血分数减低的心力衰竭方面已经成为基本治疗方案。即使如此，首诊后的5年病死率依然高达50%[3]，伊伐布雷定、沙库巴曲、缬沙坦、托伐普坦、干细胞移植、器械治疗等治疗越来越广泛地应用于心衰患者的综合管理中。中医学没有关于心力衰竭的记载，根据其临床表现可归属于“心悸”、“水肿”、“喘证”、“痰饮”及“胸痹”等范畴，认为本病的主要病机是本虚标实，病位涉及心、肾、肺、脾诸脏，病理因素多为痰饮、水停、瘀血等[4]。佟雪等[5]认为，心力衰竭主要是以虚为本，其病机主要是阳虚水泛、气虚血瘀以及水血同病，其中最主要是阳虚水泛。杜小杰等[6]表明：心力衰竭的发生与“心气之动力与脉道之顺应性”下降有关，主要是心之阳气不足。李鹤等[7]认为病机多因宗气不足，不能主心脉司呼吸，气虚下陷所致。因此，近年来中医药辅助治疗心力衰竭也应运而生，研究发现中医药在改善心功能、减轻患者症状、提高患者生活质量等方面有显著疗效，本文通过对芪参益气滴丸联合西药治疗慢性心力衰竭的文献分析，旨在探索芪参益气滴丸联合西药治疗对慢性心力衰竭的临床疗效。

1 资料和方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准①研究类型：芪参益气滴丸联合西药常规治疗慢性心力衰竭患者的随机对照试验。②研究对象：临床诊断为慢性心力衰竭患者；种族和国籍不限。③干预措施：治疗组采用芪参益气滴丸[天士力制药集团股份有限公司生产，国药准字：Z20030139，口服，1次0.5 g（1袋），3/d]联合西药常规（利尿剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂、β受体阻断剂、强心药、扩血管药物等）治疗。对照组仅给予西药常规（利尿剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂、β受体阻断剂、强心药、扩血管药物等）治疗。④主要结局指标：临床疗效（参照《中药新药临床研究指导原则》[8]拟定。显效：心力衰竭完全控制或心功能提高2级；有效：症状体征部分缓解，心功能改善1级；无效：心功能改善不足1级，或症状体征无改善甚至加重）、射血分数（EF）值、心功能疗效（根据纽约心脏病协会（NYHA）评价标准，显效：心功能NYHA分级改善2级以上；有效：心功能改善1级；无效：心功能无改善或恶化）、脑钠肽（BNP）、6分钟步行试验、左室舒张末期内径（LVEDD）及N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）。

1.1.2 排除标准急性心力衰竭患者；合并严重的脑血管、肝、肾、内分泌和造血系统疾病者；妊娠、哺乳期妇女；精神异常者。

1.2 检索策略计算机检索PubMed、VIP、CNKI和万方数据库中公开发表的中/英文芪参益气滴丸联合西药治疗慢性心力衰竭的随机对照试验文献。自建库至2019年12月24日时限内的文献均纳入检索范围。同时对纳入文献的参考文献进行手工检索。同时，为尽可能增加纳入文献资料，完善研究内容，对纳入文献中试验报告不详或相关资料缺乏的，通过邮件与原作者进行联系获取。

1.3 偏倚风险评估根据Cochrane系统评价员手册5.1.0偏倚风险评估标准[9-14]评估所纳入的随机对照试验文献，不一致的地方由第三方介入并通过讨论达成一致。评价员分别从随机分配方案的产生、分配方案的隐藏、盲法实施、结果数据的完整性、无选择性报告结果及其他偏倚来源这6个方面对纳入文献进行评价。其中，对偏倚来源的评价中“Low risk”表示低偏倚风险，“High risk”表示高偏倚风险，“Unclear”表示文献对偏倚评估未提供足够的信息。

1.4 资料提取资料提取的主要内容包括：第一作者、发表年限、研究对象的基本资料、试验组与对照组样本量、疾病类型、干预措施的具体细节、结局指标、结果数据及与方法学质量评价相关的信息。

1.5 统计分析采用RevMan 5.3软件[15]进行Meta分析。首先通过χ2检验和I2检验对同类研究间的异质性进行评价[16]，若P≥0.1，I2≤50%，说明研究间存在异质性的可能性小，使用固定效应模型；反之，采用随机效应模型。计数资料采用比值比（OR）作为分析统计量，对连续性资料，如使用测量工具相同，则采用加权均数差（WMD）进行分析；若对相同变量使用不同测量工具，则采用标准化均数差（SMD）进行分析[17]。所有分析均计算95%可信区间（CI）。同时，采用漏斗图判断发表偏倚[18]。

2 结果

2.1 检索结果初检相关文献441篇，经阅读文题和（或）摘要后剔除不符合纳入标准的414篇，最终纳入合格文献27篇[19-45]，共2726例患者。

2.2 纳入研究基本特征和偏倚风险评价纳入研究的基本特征见表1。根据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估方法对所纳入的研究进行评价，结果提示：纳入的27个研究基线具有可比性，但均有不同水平的偏倚（图2）。27个研究均提及“随机”，其中仅有3个研究描述为随机数字表产生，其余未进行详细描述。所有研究均未提及盲法及分配方案隐藏情况。所有研究均完整报道了研究结果，均无选择性报道结果。

图1 文献筛选流程图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 慢性心力衰竭临床疗效分析27个研究中有14个研究对慢性心衰的临床疗效进行了分析，各研究间异质性小（P=1.0，I2=0%），采用固定效应模型。Meta分析结果表明：芪参益气滴丸联合西药常规治疗慢性心衰，临床疗效优于单纯西药常规治疗（OR=4.25，95%CI：2.99～6.04，P＜0.0001）（图4）。

2.3.2 慢性心力衰竭心功能改善情况27个研究中有6个研究对慢性心衰患者的心功能疗效进行了分析，各研究间异质性小（P=0.59，I2=0%），采用固定效应模型。Meta分析结果表明：芪参益气滴丸联合西药常规治疗慢性心力衰竭，心功能改善优于单纯西药常规治疗（OR=3.00，95%CI：1.85～4.84，P＜0.0001）（图5）。

图2 对所有纳入研究产生偏倚风险的项目所占百分比的判断

2.3.3 慢性心衰EF值改善情况27个研究中有22个研究对慢性心衰患者的EF值进行了分析，各研究间异质性大（P＜0.1，I2=85%），采用随机效应模型。Meta分析结果表明：芪参益气滴丸联合西药常规治疗慢性心衰，EF值改善优于单纯西药常规治疗（SMD=0.06，95%CI：0.04～0.07，P＜0.0001）（图6）。

2.3.4 慢性心衰BNP值改善情况27个研究中有12个研究对慢性心衰患者的BNP值进行了分析，各研究间异质性大（P＜0.1，I2=100%），采用随机效应模型。Meta分析结果表明：芪参益气滴丸联合西药常规治疗慢性心衰，BNP值改善优于单纯西药常规治疗（SMD=-243.19，

表1 纳入研究的基本特征

图3 对所有纳入研究中每个偏倚风险项目的判断

图5 慢性心力衰竭患者心功能疗效比较

图4慢性心力衰竭患者的临床疗效比较95%CI：-305.78～-180.59，P＜0.0001）（图7）。

2.3.5 慢性心力衰竭LVEDD值改善情况27个研究中有10个研究对慢性心衰患者的LVEDD值进行了分析，各研究间异质性大（P＜0.1，I2=96%），采用随机效应模型。Meta分析结果表明：芪参益气滴丸联合西药常规治疗慢性心力衰竭，LVEDD值改善优于单纯西药常规治疗（SMD=-4.57，95%CI：-7.26～-1.88，P=0.0009）（图8）。

2.3.6 慢性心力衰竭6 min步行距离改善情况27个研究中有15个研究对慢性心衰患者的6 min步行距离改善情况进行了分析，各研究间异质性大（P＜0.1，I2=98%），采用随机效应模型。Meta分析结果表明：芪参益气滴丸联合西药常规治疗慢性心衰，6 min步行距离改善情况优于单纯西药常规治疗（SMD=61.3，95%CI：35.71～86.88，P＜0.0001）（图9）。

图6 慢性心力衰竭患者EF值改善情况比较

图7 慢性心力衰竭患者BNP值改善情况比较

图8 慢性心力衰竭患者LVEDD值改善情况比较

2.4 发表偏倚在慢性心衰临床疗效分析方面，纳入14个研究，无选择性发表偏倚（图10）。

3 讨论

图9 慢性心力衰竭患者6 min步行距离改善情况比较

图10 慢性心力衰竭患者临床疗效的发表偏倚

慢性心衰属于中医学“心悸、怔忡、水肿、肺胀、喘证”等病证范畴，其基本中医证候特征为本虚标实，虚实夹杂。本虚以气虚为主，常兼有阴虚、阳虚；标实以血瘀为主，常兼痰、饮等，每因外感、劳累等加重，因此选择气阴两虚夹血瘀型患者，在治疗该类型疾病有一定优势[46]。中医络病理论认为，心气虚乏是慢性心力衰竭的中医病机之本，瘀血阻络是发病的中心环节[47]。芪参益气滴丸为纯中药制剂，主要成分为黄芪、丹参、三七、降香等。黄芪，味甘，微温，有补气固表、托疮生肌、利水的功效，现代药理学研究表明黄芪有增强心肌收缩力、增加心输出量、利水消肿、利尿持续时间长、扩张血管、降低外周血管阻力、抑制心肌细胞凋亡、预防心肌重构[48-50]等作用。丹参具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦及凉血消痈之功效。现代药理作用有：扩张冠脉，增加冠脉血流量，改善心肌缺血，促进心肌缺血或损伤的恢复，缩小心肌梗死范围；提高耐缺氧能力，对缺氧心肌有保护作用；改善微循环，促进血流速；扩张血管，降低血压；改善血液流变性，降低血液黏度，抑制血小板聚集和凝血功能，激活纤溶，对抗血栓形成等。三七，味甘，味苦，性温，有止血止痛，活血化瘀的功效。现代研究表明三七具有活血散瘀功效，三七总皂苷具有明显抗凝、抑制血小板聚集、防止血液黏度增加的作用。降香，味辛，性温；具有活血散瘀，止血定痛，降气，辟秽的功效。四味药合用具有益气活血、通络止痛之功效。本研究通过对芪参益气滴丸联合常规西药治疗慢性心衰的随机对照试验文献分析，得出芪参益气滴丸联合常规西药治疗慢性心衰，临床疗效显著，心功能明显改善，提示芪参益气滴丸联合常规西药治疗心衰优于单纯西药常规治疗。BNP是一种心脏激素，当心室血容量增加或压力过大可导致BNP大量释放入血，其水平增高与左心室功能不全及心功能分级增高呈密切相关[51]。本研究结果显示，治疗后的血BNP低于对照组，提示芪参益气滴丸联合西药常规治疗可明显降低血浆BNP水平，改善患者心功能。6 min步行试验主要用于对CHF患者进行运动耐量评价。闫明昌等[52]研究认为：6 min步行试验接近CHF患者的日常生活，是CHF患者远期病死率和住院率的独立预测因子，甚至认为6 min步行试验对CHF患者预后的评价价值超越了NYHA心功能分级、EF等预测指标。本研究结果显示，治疗后患者6 min步行距离长于对照组，表明芪参益气滴丸联合西药常规治疗心衰可降低CHF患者病死率和住院率，提高患者生活质量。超声心动图检查是临床上一种无创的测量手段，易被患者接受，可对左心室射血分数、左室舒张末期直径等数据进行测定，从而判定左心室收缩能力和左心室的大小，诊断准确性较高[53]。本研究结果显示，治疗后患者EF值改善的情况明显优于对照组，治疗后患者LVEDD水平明显缩小，表明芪参益气滴丸联合常规西药治疗心力衰竭可明显提高患者左心室射血分数，降低左心室舒张末期直径。

综上所述，芪参益气滴丸联合常规西药治疗心力衰竭患者疗效显著，明显优于单纯常规西药治疗，且无明显的不良反应，安全性高，临床上可广泛推广应用。但纳入文献均为中文文献，缺乏英文文献，且文献质量不高，期待以后有语种更全、质量更高的研究支持本结论。