临床药师对长期抗凝的心房纤颤患者的药学监护*

黄敏燕，徐浩然，陈 霞

南通市第一人民医院，南通226001

心房纤颤（房颤）是一种最为常见的心律失常，其可引起血流动力学改变，从而继发血栓的形成，最终导致缺血性事件的发生。房颤的发病率随着年龄的增长而显著增长，近11 年来中国房颤患病增加了20 倍，其中房颤脑卒中增加13 倍[1]，这势必会给国家医保带来沉重的负担。房颤患者的抗凝治疗是预防缺血性脑卒中的关键，华法林作为传统的抗凝药在临床应用广泛；但因该药个体差异大、出血风险高、药物食物相互作用多、频繁监测凝血常规等，降低了患者的服药依从性，且很难维持在有效的抗凝剂量。近几年来，新型口服抗凝药（NOACs）以其剂量固定、无需经常检测凝血常规、相互作用小、出血风险低[2]等优势日渐被临床重视。但房颤患者接受正规抗凝治疗的比例仍明显不足。笔者作为一名临床药师，通过探讨我院住院房颤患者的药学监护要点，以期为提高临床抗凝治疗的安全性、合理性、经济性提供参考。

1 关注传统抗凝药与NOACs 之间的转换

传统抗凝药与NOACs 之间的转换不仅要保证抗凝疗效的无缝衔接，同时更要保证两药重叠或转换期间不致发生出血事件，这就必须要根据药物的PK/PD、凝血指标等制定个体化抗凝策略。

监护实例：患者男，60 岁，1 月前经外院诊断为心房纤颤，予华法林抗凝、美托洛尔控制心室率。因“反复心悸、胸闷3 年余加重1 月”入院。诊断为“心房纤颤，冠心病，心功能Ⅲ级，高血压3 级（很高危）”。体检：心率120 次/分，脉搏97 次/分，心律不齐，国际标准化比值（INR）1.22，肌钙蛋白（cTnI）＜0.01 μg·L-1，肌酸激酶同工酶（CK-MB）21U/L。初始治疗予以阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板，华法林抗凝，美托洛尔减慢心室率，雷贝拉唑护胃。鉴于患者以双抗血小板联合抗凝，出血风险较大，故仍延用入院前华法林1.875 mg qd 的剂量。该患者心肌酶谱正常，且无急性冠脉综合征（ACS）体征，药师建议尽早停用双联抗血小板、调整华法林至适宜剂量。

入院第二天，临床医师在权衡该患者的出血风险与冠状动脉事件风险后，停用双联抗血小板，并将华法林加量至3.125 mg qd。华法林加量第三天监测INR 为1.28。药师详细询问患者华法林用药史，其在入院前规律服用华法林且定期监测，最大剂量调整到3.75 mg，但INR 仍未达标，同时出现疑似皮肤瘀斑，遂将华法林减量。已知影响华法林的因素有很多，其中遗传因素大约占50%，主要以CYP2C9、VKORC1、CYP4F2 等基因突变有关[3]。该患者多次调整剂量均未能达到目标剂量，且出现了相关出血不良反应，药师建议改用个体差异小的NOACs，医师认同。最终，该患者抗凝方案调整为达比加群110 mg bid。从传统抗凝药华法林向NOACs过渡时需充分考虑NOACs 的药代动力学和药效动力学特点，达比加群血浆浓度达峰时间2～3 h，起效迅速，因此无需与其他抗凝药重叠使用。而华法林的半衰期长达34～44 h，为避免出现出血不良反应，应先停华法林，并当INR＜2.0 时才予以NOACs。该患者华法林加量后测INR 为1.28，故停用华法林，当日即予以口服达比加群。尽管药品食物对达比加群的影响较小，但仍需关注其与P-糖蛋白抑制剂（克拉霉素、维拉帕米等）的相互作用；同时该药80%经肾脏排泄，故药师建议定期监测肾功能，并根据肾功能调整至适宜剂量。

本例患者华法林基因型未知，且加大华法林剂量对患者的INR 影响小，推测其属于华法林弱反应型人群。最终临床药师协助医师为其制定个体化抗凝方案（达比加群），并进行了NOACs 替换华法林的药学指导，使患者得到了有效的抗凝效果。

2 华法林与其他药物的相互作用

根据《华法林抗凝治疗的中国专家共识》，华法林与多种药物有相互作用，这可能会导致抗凝不充分或出血等不良事件的发生。因此，认识药物相互作用及其带来的影响是保证房颤抗凝安全性、延续性的关键。

监护实例：患者女，71 岁，因“反复胸闷、气短2年余，加重1 周”入院，诊断为“心脏瓣膜病，房颤，心功能Ⅱ级，高血压1 级（很高危）”。入院后予华法林2.5 mg qd 抗凝，两天后监测INR 0.94。病程中出现肺部感染，经验性给予头孢曲松他唑巴坦，再次监测INR 升高至1.82（用药情况与INR 见图1）。此时INR 升高的原因推测有两个：

（1）华法林主要通过抑制外源性凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）而发挥抗凝疗效，其中凝血因子Ⅱ半衰期长达72 h，故口服华法林真正起作用的时间至少要3 天，那时监测到的INR 才能反映体内真实的抗凝水平。本例患者口服华法林2 天即监测INR，此后直至联用头孢曲松他唑巴坦后才再次监测INR，这两次监测的INR 值波动有可能是反映体内凝血因子Ⅱ消耗的情况。

（2）抗菌药物可能会导致肠道菌群失调，进而导致内源性维生素K 生成减少[4]。尽管该患者使用的是头孢曲松他唑巴坦，此药物相较于广谱抗菌药物产生肠道菌群失调的概率要小，但患者用药期间自述偶有稀便，故也不能排除头孢曲松他唑巴坦致使维生素K 生成减少、抗凝作用增强，进而表现出INR 值的升高。

对此，临床药师建议暂不调整华法林剂量，密切监测INR、观察是否有出血症状。病程后期血培养提示革兰阳性菌感染，遂将头孢曲松他唑巴坦调整为万古霉素抗感染（用药情况与INR 见图1）。万古霉素治疗5 天后，INR 显著升高至3.03。排除患者日常饮食、疾病等因素，临床药师认为，INR 的升高与万古霉素有较大关系。根据《万古霉素临床合理应用中国专家共识》，万古霉素与华法林合用时会影响凝血酶原时间，增大出血风险，万古霉素可使华法林作用增强45%，从而增加出血风险[5]。此前也有心脏瓣膜置换术后、给予万古霉素导致INR 值异常波动的病例报道[6]。同时华法林说明书明确载写：不宜与盐酸万古霉素合用。后根据患者病情停用万古霉素，暂停华法林，监测INR 逐渐下降，至出院未再加用抗凝药。药师建议患者出院后2 天复查INR，待INR 降至2.5 以下重启抗凝治疗。

患者住院期间INR 波动大，最大的原因可能是药物相互作用。对于长期服用华法林的患者，建议若加用其他药物时应密切监测INR，并及时调整华法林剂量。该患者出院前INR 值处于正常偏高，药师将其纳入随访对象，出院后一个月进行了3 次随访，其在出院后第2 周方重启华法林，将INR 维持在2.5 左右。

3 围手术期抗凝策略

房颤患者的抗凝治疗是预防卒中的关键，但抗凝又会增加出血风险，这种风险在接受手术治疗的患者中尤为显著[7]。因此房颤患者围手术期最重要地应是平衡卒中与出血之间的关系。

监护实例：患者男，64 岁，因“阵发性心悸5 年，再发1 天入院”，诊断为“阵发性心房纤颤，高血压1级（中危）”。根据2012ESC《心房颤动诊疗指南》，该患者的卒中风险评分（CHA2DS2-VASc 评分）为1分（高血压1 分），“指南”推荐有≥1 个中风危险因素的房颤患者，建议使用有效的中风预防手段，主要为口服抗凝药。临床药师与医师磋商后，予以口服利伐沙班20 mg qd 抗凝治疗。

入院第9 天，临床医师与患者进行房颤消融术前谈话，拟第二天手术。临床药师根据相关“指南”，对患者进行手术出血风险评估，认为该类手术属出血风险相对较小的手术[8]，同时根据2017 年《房颤导管和外科消融专家共识》及相关研究报道[9]：在消融术前可以采用不间断抗凝的围术期抗凝策略（达比加群IA 类推荐，利伐沙班IB 类推荐）；但临床医师权衡出血风险与卒中风险利弊后，未采纳药师建议，在术前24 h 停用利伐沙班。消融术后早期由于心房顿抑、左心室功能受损以及炎症应激反应等因素，左心房血栓极易形成[10]，且患者已停用利伐沙班超过24 h，该药半衰期短，生物活性具有明确的“开关效应”，因此，药师建议尽早启动抗凝治疗，以防出现术后应激性的血栓事件。该患者于术后第二天重启利伐沙班20 mg qd 抗凝治疗，同时其消融术后至少抗凝2 个月以上。

对于围手术期房颤患者抗凝治疗的关键应是确保有效抗凝的同时避免出血事件。该患者行房颤消融术，理论上可不停用利伐沙班，但临床医师从手术出血风险角度予以停用此药。临床药师在停用抗凝药期间进行密切的药学监护，包括关注是否有血栓的临床体征以及血栓检测指标的变化；术后，立即予以重启抗凝药，保障患者术后应激高凝状态下的有效抗凝。

4 抗凝药物的不良反应

抗凝药较为常见的不良反应为出血，国内相关调查显示，华法林的出血发生率在8%～10%[11，12]，尽管NOACs 在关键部位出血(颅内出血等)和致命性出血方面优于华法林[13]，但出血风险仍不能轻视，因此药师对抗凝药进行及时、适当的用药监护和指导，是降低出血不良反应的重要举措。

监护实例：患者男，66 岁，因“反复胸闷气短4 月余，加重1 月”入院，诊断为“心脏瓣膜病，重度主动脉瓣关闭不全，心房颤动，心功能Ⅳ级，二尖瓣置换术，肾功能不全”。辅助检查：尿素氮12.4 mmol·L-1，肌酐163 μmol·L-1，尿酸603 μmol·L-1，计算其肌酐清除率为37 mL·min-1/1.73 m2。该患者房颤且二尖瓣置换术后，日常规律服用华法林，入院后继续予以华法林2.5 mg qd。初始治疗包括呋塞米与螺内酯利尿，美托洛尔减慢心率，贝那普利抑制心室重构，头孢曲松他唑巴坦和莫西沙星抗感染。

入院第2 天接检验科危急值报告，该患者INR 8.13，遂立即予以停服华法林。根据《华法林临床应用中国专家共识》，临床药师建议给予肌注维生素K1；但医师在仔细询问患者病史时，未发现有口腔、牙龈、皮肤等出血症状，故暂不考虑补充维生素K1。患者入院前尽管规律服用华法林，但已有一月余未监测INR，且此时又合并急性肾功能不全，推测其是造成INR 显著高于正常范围的主要原因，药师建议密切监测INR。入院第4 天INR 8.19，立即予以静脉滴注维生素K1，6 h 后再测INR 4.22，未观察到患者有出血症状。第5 天INR 1.59，鉴于患者心脏瓣膜置换术后且合并有房颤，属于卒中高危，临床药师建议尽早启动抗凝治疗，可选择出血风险小的低分子肝素进行过渡治疗，临床认同。第6 天INR 2.02，考虑到华法林发挥疗效需要2～3 天，故采取华法林与低分子肝素重叠抗凝策略，同时密切观察凝血常规。第7 天，复查肾功能，肌酐清除率为61 mL·min-1/1.73 m2，肾功能明显好转。当日复查INR 4.30，予停用低分子肝素和华法林。第10 天患者INR 5.04。该患者虽未观察到出血情况，但其INR 波动异常频繁，很难将华法林调整至适宜剂量，药师建议监测患者基因型，根据自身基因型选择适宜的药物和剂量。同时该患者服用华法林时抗凝强度可适当降低，二尖瓣单瓣置换术后将INR 值调整至1.8～2.0 为宜。

5 出院用药教育

房颤是一种慢性疾病，以老年人为主，老年人用药相对复杂且依从性差。临床药师以用药教育为药学服务的切入点，一方面可以保证房颤抗凝治疗的延续性；另一方面也是提高患者用药安全性的有效措施。

监护实例：患者男，78 岁，因“反复胸闷、胸痛、心悸2 年，加重6 天”入院，诊断为“心律失常-阵发性心房颤动，心功能不全，心功能Ⅱ级”。该患者入院后主要给予减慢心率、抑制心室重构、华法林抗凝等治疗。出院前INR 1.08 未达标。出院给予美托洛尔缓释片、胺碘酮片、华法林片、阿托伐他汀钙片、雷贝拉唑肠溶胶囊。鉴于患者此次入院前服药依从性差，药师将其作为出院重点用药教育对象，主要从以下几点开展用药教育：（1）因所服用的美托洛尔和胺碘酮都有减慢心率的作用，因此建议日常监测心率不得<50 次/分。（2）定期监测INR；患者出院前华法林剂量未达标，建议出院后3 天复查INR；此后可一周监测一次，当INR 稳定后可3 个月监测一次。（3）注意药物相互作用。患者服用的华法林与胺碘酮两者有相互作用，一方面，两药竞争CYP2C9 和CYPlA2 代谢酶，导致S-华法林代谢减少，血药浓度增加；另一方面，胺碘酮可非选择性地降低华法林的清除率，从而使S-和R-华法林血药浓度增加[14]。因此对于该患者，胺碘酮的剂量会显著影响华法林的抗凝疗效，故如需调整剂量应在医师或药师的指导下进行。（4）常见不良反应的自我监护。注意是否出现皮肤瘀斑、牙龈出血、鼻出血、便血等出血症状；监测肝功能、磷酸激酶以及注意有无肌肉酸痛等相关症状。

6 小 结

在长期接受抗凝治疗的房颤患者中，临床药师不仅应协助医师制订适宜的抗凝策略，同时更要做好用药指导、不良反应监测等药学监护。在本监护案例中，多位患者出院前未达到标准抗凝强度，这可能增加疾病危险甚至会带来医疗纠纷。针对以上问题，临床药师下一阶段监护重点：一方面加强NOACs 的宣教和用药指导，联合医、护开展围手术期抗凝管理；另一方面积极开设抗凝药学门诊，做好药学随访工作，保障抗凝治疗的延续性。