PD-1 联合安罗替尼、培门冬酶治疗鼻型NK/T细胞淋巴瘤的近期临床疗效观察及安全分析

邓巧明 叶青华 张翔 吴文强

NK/T 细胞淋巴瘤是临床上较少见的一种T 细胞淋巴瘤,虽然尚未明确发病机制,但普遍认为是由成熟NK 细胞癌变而形成,并且多发生在鼻咽喉部位［1］。作为非霍奇金淋巴瘤的一种,结外鼻型NK/T 细胞淋巴瘤本身因较强的侵袭性,常侵袭鼻及面中线部器官［2］,一般常见在亚洲与拉丁美洲,具有病程快、预后差等特点。统计发现其在我国的发生几率占非霍奇金淋巴瘤的5%～10%左右。早、晚期患者的治疗分别以放化疗联合治疗方案、化疗为主,然而目前尚未制定规范、标准的化疗方案。此外,与NK/T 细胞淋巴瘤有关的靶向治疗、抗体免疫治疗仍处于起步研究阶段。所以,同步放化疗模式成为了NK/T 细胞淋巴瘤的常用治疗方法,近些年,以培门冬酶为基础的化疗方案因疗效较满意已取得广大患者的青睐,并被广泛用于临床［3］。为此,本文选择本院鼻型NK/T 细胞淋巴瘤为对象,予以PD-1 联合安罗替尼、培门冬酶方案,通过分析其近期效果、临床安全性,为该病患者的治疗提供新方向与思路,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年6月～2019年5月在中山大学附属肿瘤医院确诊的14例鼻型NK/T 细胞淋巴瘤患者为研究对象,其中男13例,女1例；中位年龄52 岁。全部患者均经组织病理学证实、确诊。其中Ⅰ期4例,Ⅱ期6例,Ⅲ期3例,Ⅳ期1例。所有患者均有客观肿瘤大小指标可评价疗效,卡氏评分(KPS)＞80 分,无严重心、脑血管疾病,无严重肝肾功能障碍。所有患者均同意使用PD-1 联合安罗替尼、培门冬酶治疗方案。

1.2 方法 所有患者在治疗前均行正电子发射计算机断层显像(PET)及CT 检查,以颈部、胸腹部、盆腔CT/MR 检查以作为基线标准。采用PD-1 单抗(纳武单抗1例、信迪利单抗9例、帕博利珠单抗4例)联合安罗替尼、培门冬酶治疗,1 次/3 周。每次治疗前检查血常规、肝肾功能,治疗2～3次后行PET-CT,颈部、胸腹部、盆腔CT/MR 检查复查。

1.3 观察指标及判定标准 ①记录患者症状改变及不良反应；②按实体瘤疗效评价标准(RECIST)客观评价疗效。近期有效率=完全缓解率+部分缓解率。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0 统计学软件处理数据。计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 14例患者均完成至少2 次的治疗才能评价疗效。其中完全缓解50.0%(7/14),部分缓解50.0%(7/14),无进展病例,近期有效率达100.0%。

2.2 不良反应 主要不良反应为骨髓抑制,表现为白细胞Ⅰ～Ⅱ度下降,血小板Ⅱ～Ⅲ度下降。其次为转氨酶升高。其他包括恶心、纳差、呕吐、脱皮、皮疹、手足抽搐,患者均可耐受,经处理后可缓解好转。无化疗相关死亡病例。见表1。

表1 14例患者治疗过程中的不良反应发生情况(n,%)

3 讨论

作为较少见一类恶性淋巴瘤疾病,NK/T 细胞淋巴瘤不仅预后差,而且种族易感性、地域性存在明显差异,同时在欧美国家的发病率非常低,被称为罕见的淋巴瘤,但是在中国相对高发,占所有淋巴瘤的6%,甚至排在所有成熟T 细胞淋巴瘤发病率的第一位,发病率居世界之首。

从肿瘤生物学特征角度讲,NK/T 细胞淋巴瘤属于高度侵袭性淋巴瘤,而结外NK/T 细胞淋巴瘤则是非霍奇金淋巴瘤的特殊类型,除了具有高度侵袭性、临床进展快、预后差等生物学特征之外,还与EB 病毒(EBV)感染有关,并且具体发病机理不是特别清晰,但病理诊断并不困难,通常淋巴瘤的T 细胞和NK 细胞表达CD56 EBV 编码的小RNA(EBER)阳性,就可以定性诊断。对于疾病临床分期,CT 检查是最基本要求,PETCT 效果更好,尤其对于微小病灶和骨髓侵犯的检测效果更好。NK/T 细胞淋巴瘤的另一个特点就是发病部位与预后相关,来自鼻咽部位的肿瘤预后相对较好,内脏、睾丸、皮肤等NK/T 细胞淋巴瘤总体预后较差,即使相同分期的预后也比原发于鼻咽类型差。但大多数NK/T 细胞淋巴瘤早期的患者如接受放疗和化疗联合治疗可获得治愈,疾病晚期的患者尽管有近期治疗疗效,但很快因耐药出现疾病复发和进展,因此预后较差。结外鼻型NK/T 细胞淋巴瘤经常侵犯上呼吸道、上消化道,包括鼻腔、鼻咽、鼻窦、喉咽部、喉头,偶见于眼部,其中鼻腔是典型的发病部位［4］。

从肿瘤病理学角度出发,结外NK/T 细胞淋巴具有血管中心性病变、瘤细胞广泛浸润血管壁、组织缺血、坏死等表现。大部分免疫组化具有NK 细胞标记(胞质CD3+、CD56+、EBV+),极少部分有T 细胞标记(EBV+、CD56-)。临床上表现多为鼻腔、面部毁损性改变。目前,关于NK/T 细胞淋巴瘤的治疗,临床方法较多,包括放疗、化疗、分子靶向治疗等。鼻型NK/T 细胞淋巴瘤预后不良,尤其是全身广泛的III、Ⅳ期NK/T 细胞淋巴远期生存不足10%。NK/T 细胞淋巴瘤对常规化疗反应差,所以CHOPL 化疗方案成为治疗本病的常用方法,但毒副作用多、复发风险高,同时对NK/T 淋巴瘤治疗效果较差。除了局限于鼻腔的NK/T 淋巴瘤化/放疗结合取得较好疗效外,进展期的NK/T 细胞淋巴瘤需要探索更有效的化疗方案。近年来,联合培门冬酶的化疗方案在临床上表现出较好的效果,且不良反应少。

PD-1 及其配体的结合参与肿瘤免疫逃逸过程。一般情况下,肿瘤细胞过表达程序性死亡受体-配体1(PD-L1)分子,同时在肿瘤抗原的持续刺激作用下,导致肿瘤浸润淋巴细胞 PD-1 分子高表达。免疫治疗在其他肿瘤的治疗发展很快,目前用于NK/T 细胞淋巴瘤的免疫治疗药物并不多,PD1/PDL1 抗体报道较多。而在淋巴瘤中,PD-1 及 PD-L1 的表达较复杂。并且已有越来越多的临床实验指出,PD-L1 在淋巴瘤中呈高表达水平,而PD-1 在肿瘤浸润淋巴细胞表达上调,表示其参与淋巴瘤的发生、发展过程,因此,考虑其可能是淋巴瘤的重要治疗靶点。结外NK/T 细胞淋巴瘤中PD-L1 表达为79.7%。ORIENT-4 研究是针对复发、难治性结外NK/T 细胞淋巴瘤的多中心、单臂、Ⅱ期临床研究。2019年芝加哥举行的美国临床肿瘤学会(ASCO)上,范磊等报告了ORIENT-4 研究的最新结果。在纳入的28例患者中,信迪利单抗带来了非常好的治疗有效率,超过67.0%,并且有7.1%的患者达到了完全缓解。值得注意的是,疾病控制率接近86.0%,其中包括达到疾病稳定18.0%的患者以及获得完全缓解和部分缓解的患者,并且1年总生存率为82.1%,这个结果令人非常激动。另外,患者的中位起效时间较快为1.3 个月(范围：1.2 个月～5.5 个月)。这项研究结果的公布明确了信迪利单抗对复发、难治NK/T 细胞淋巴瘤的疗效。总而言之,PD1/PDL1 抗体现已从单药治疗转向联合治疗的研究方向,十分期待联合治疗能带来更好的效果,特别是NK/T 细胞淋巴瘤患者带来生存获益。

与其他实体肿瘤一样,肿瘤血管的生成参与淋巴瘤的发展过程。以往部分研究指出,针对性干预处理肿瘤血管生成的各主要调节因子,可有效抑制淋巴瘤的生长,从而控制病情的恶化发展。抗血管生成药物也成为治疗淋巴瘤的利器之一。血管内皮细胞生长因子(VEGF)是判断淋巴瘤预后的一个很好的指标。

研究治疗期间,选择使用新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂-盐酸安罗替尼,可通过抑制血管内皮生长因子受体激酶作用,发挥抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤生长等药效,从而延长患者生存期限,改善生活质量。培门冬酶作为一种新型制剂,由门冬酰胺酶经聚乙二醇偶联修饰后形成,在保留门冬酰胺酶活性基础上,能够有效降低、消除机体对药物的过敏反应。再加上其半衰期为1周,所以认为该药物具有药效持久特点。此外,培门冬酶可以进入细胞内分解L-天冬酰胺,但并不会影响机体正常细胞,主要在于机体正常细胞具有合成L-天冬酰胺功能,而肿瘤细胞包括淋巴瘤细胞无合成L-天冬酰胺功能,所以导致蛋白质的合成减少,最终造成肿瘤细胞的凋亡［5,6］。

由此可见,PD-1 联合安罗替尼、培门冬酶治疗鼻型NK/T 细胞淋巴瘤的近期临床疗效好,不良反应少,安全性较高。值得在临床上推广使用。后期的治疗疗效及进展生存率(PFS)、生存率(OS)有待进一步观察。化疗后联合放疗治疗综合化治疗NK/T 细胞淋巴瘤的疗效更需进一步观察。