以周围神经损害为突出表现的CADASIL 1例报告并文献复习

张凤丽

伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)，是临床最常见的遗传性脑动脉病，成年发病，致病基因为19p的Notch3基因，基因突变导致小动脉平滑肌病从而致病。临床多表现为偏头痛(30岁前)、脑卒中(35岁后)、痴呆以及精神异常(40岁以后)、眼底动脉变细、周围神经亚临床损害，个别患者出现心脏损害。突出的影像学表现为颞极白质疏松、腔隙性脑梗死。

本病虽存在广泛的典型微血管病变，但其临床表型以脑损害为特征。周围神经损害及心肌损害相对少见。临床以周围神经损害为突出表现的患者有时易误诊为周围神经疾病。本文就以周围神经损害为突出表现的CADASIL患者1例报道如下。

1 临床资料

患者,男，45岁,农民，因“四肢麻木2 y余”。于2017年7月收住我科，患者2 y来无明显诱因出现四肢麻木，四肢远端为重，逐渐进展加重。伴有头痛，为左侧后枕部酸痛及颞顶部胀痛，阵发性，间隔2～3 d发作一次，持续十余分钟，休息可缓解。既往史：否认高血压、糖尿病、心脏病史；否认肝炎、结核等传染病史，儿时有头颅外伤史(具体不详)。否认吸烟、饮酒史；否认家族性遗传病史。查体：T:37.3 ℃，P：90 bpm，R:20 bpm，Bp 126/90 mmHg，神情，语利，对答切题，双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音，心律齐，未及病理性杂音，腹软，无压痛及反跳痛。专科情况：MMSE评分24分，正常(文化程度：文盲)，脑十二对颅神经检查未见明显异常，四肢肌力5级，肌张力正常，四肢腱反射对称减弱，深浅感觉未见明显异常，病理征未引出，脑膜刺激征(-)，共济运动正常。入院行电生理检查提示：“多发性(周围性)神经性受损(运动、感觉均累及)”。肝肾功、凝血功能、定性术前4项、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗磷脂抗体、肿瘤标记物未见明显异常。行腰穿检查，脑脊液常规、生化正常，脑脊液免疫球蛋白IgG 34.2 mg/L稍高。诊断“慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(慢性吉兰-巴雷综合征)”，予人免疫球蛋白及激素(甲泼尼龙500 mg)冲击治疗，出院后予泼尼松60 mg 每天一次口服，出院后1 m减量至55 mg，出院后患者仍感肢体麻木及头痛，多次门诊复诊，予激素缓慢减量，至2019年8月再次收住院时减量至10 mg。2019年8月患者再次就诊，电生理检查仍提示：“多发性(周围性)神经性受损(运动、感觉均累及)”,仍伴有头痛，感全颅的持续性胀痛，可忍受，无恶心、呕吐、黑曚等不适。行头部MRI示:双侧基底节区、半卵圆中心、侧脑室旁及额、顶叶白质区多发广泛脑白质病变(脱髓鞘改变为主)(见图1)。影像学可见颞极白质疏松。追问病史，其父亲有头痛病史，兄弟姐妹中有6人有头痛病史。故考虑“CADASIL”可能。行基因检查及神经组织活检。基因检测显示该例患者为Notch3基因Tyr258位点的突变(见图2)，该变异为已报道的致病变异。同时神经病理检查提示了轻度周围神经病变(见图3、图4)。

图1 头部MRI示可见，双侧基底节区、半卵圆中心、侧脑室旁及额、顶叶白质区多发广泛脑白质病变(脱髓鞘改变为主)，可见颞极白质疏松

图2 基因检测显示该例患者为Notch3基因Tyr258位点的突变

图3 腓肠神经活检甲苯胺蓝染色

图4 腓肠神经活检电镜

2 讨 论

CADASIL是伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病，以中枢神经系统功能障碍为临床特征，最初是否伴有周围神经的损伤并不确定。其合并周围神经损伤的研究结论最早来源于对日本1例67岁的男性患者的病例研究，该例患者以逐步进展的感觉性单神经病变入院，入院对其四肢末梢神经进行了电生理和病理研究，并进行了头部核磁的扫描。结果头部磁共振成像显示双侧脑室周围缺血和丘脑出血性病变。临床和电生理研究均显示了周围神经的轴突损伤。电子显微镜微观则显示了患者血管平滑肌

细胞变性及其基底膜出现嗜饿性颗粒状致密沉积物(GOM)的沉积。从而证实了CADASIL患者合并周围神经损伤[1]。

目前对于CADASIL和周围神经损伤之间的关联关系的研究较少。有一项研究对CADASIL患者的周围神经损害进行了评估。将11例具有不同临床表型(包括周围神经受累的临床体征)的CADASIL患者纳入研究，对所有患者进行肌电图和神经传导速度测定，并对3例患者进行周围神经组织活检。结果显示11例患者中的7例为感觉运动神经病变，神经组织活检显示为轴突变性和脱髓鞘改变。该试验结果提示周围神经病变可能是CADASIL临床表型的一部分[2]。然而，与其他小动脉和微小动脉疾病导致的严重周围神经损害不同，CADASIL患者的周围神经缺乏明显的Wallerian变性，提示周围神经损害发展非常缓慢[3]。

CADASIL患者的周围神经损害和其他脑外器官的损害一样，易被明显的脑部症状所掩盖而被忽略，但详细的查体还是可以在约50%的患者发现感觉运动性周围神经病的体征[2]。反之，对于不明原因的周围神经病变应该引起临床医生的警觉，应当关注病程中是否伴有头痛、缺血性卒中、痴呆等中枢神经系统受累的临床表现，并且关注是否有遗传史。国内有研究报道周围神经的改变在第3外显子出现R90c和C108R突变的最明显，而其他基因突变者的周围神经病理改变相对轻微。但是否基因型与病理改变之间存在相关性，还需要更大样本研究来证实[4]。本文报道的该例患者为Tyr258位点的突变，同时病理检查提示了轻度周围神经病变，符合以上的研究结论。

该例患者根据其临床表现、影像学及基因检查、神经病理检查，诊断CADASIL，该病目前无特效治疗方法，可予乙酰唑胺改善脑血液循环，因为存在微出血现象不能采取阿司匹林治疗，故目前尚缺乏预防该病反复发生卒中的有效方法，需进一步深入研究。另因该患者拒绝做眼底检查，无法明确是否存在眼底动脉狭窄，家族中多人有头痛病史，但因经济原因无法行家系的基因检测而留有遗憾。患者目前主要表现为四肢麻木及头痛，随着疾病进展是否出现痴呆及精神障碍等症状，需动态随访。