缺血性脑白质高信号患者脑微出血的危险因素分析

曹红玉， 秦 伟， 杨 磊， 袁俊亮， 杨淑娜 李 悦， 李譞婷， 侯雨桐， 贾泽金， 胡文立

脑小血管病(Cerebral Small Vessel Disease，CSVD)是老年人脑中最常见的退行性血管疾病之一，与卒中、认知功能减退、活动能力减退以及情绪精神改变等有关。缺血性脑白质高信号(White Matter Hyperintensities,WMH)与脑微出血(Cerebral Microbleeds，CMBs)均是CSVD的特征性影像表现，常常在脑血管病患者中共同发生。目前，对于WMH与CMBs之间有无相关性还存在争议。但是，有研究发现，WMH与CMBs具有共同的危险因素如年龄、高血压、糖尿病、血脂代谢异常、吸烟等[1～3]。越来越多的证据表明，WMH与认知功能下降、步态平衡障碍、脑卒中、颅内出血患者功能恶化和死亡率增加有关[4～6]。CMBs是一种出血倾向的病理状态，目前研究已经证实，CMBs与卒中后出血转化、自发性颅内出血以及总体死亡率风险增加有关，并且缺血性脑血管病患者CMBs患病率较健康老年人高[7]。

抗血小板聚集是缺血性脑血管病的关键治疗手段，颅内出血是该治疗无法预测的严重并发症，但是抗血小板药物与CMBs的发生发展是否有关目前仍不清楚。因此，越来越多的临床医师开始关注CMBs患者使用抗栓药物的安全性问题。有研究表明，抗血小板治疗会增加卒中人群发生CMBs的风险[8]，而健康老年人发生CMBs的风险与阿司匹林无关[9]。但是，阿司匹林是否增加WMH患者CMBs发生发展风险目前还不明确。目前基于人群的CMBs患病率研究发现，在健康人群中，CMBs的患病率约3%～15%，在患有神经系统疾病人群中，CMBs的患病率可高达83%～94%；WMH患病率与年龄正相关，在44～48岁人群中，WMH患病率约51%，而在60～90岁人群中高达95%[10]。因此，在高CMBs患病率的情况下，明确伴有CMBs的WMH患者抗栓治疗的安全性具有很大的临床意义。

本研究以首都医科大学附属北京朝阳医院神经内科住院的357例WMH患者为研究对象，探究WMH患者CMBs的危险因素，进一步明确服用阿司匹林持续时间是否与WMH患者CMBs的严重程度有关。

1 研究对象及方法

1.1 研究对象及分组 连续收集2016年6月-2017年9月在首都医科大学附属北京朝阳医院神经内科住院、并经头部MRI证实的WMH患者，根据CMBs的总个数分为无CMBs组(0个)、轻度CMBs组(1～2个)和中重度CMBs组(≥3个)。排除有身体功能残疾者、存在严重的内科疾病者、存在严重的神经系统疾病者、明确的心源性脑卒中、动脉夹层、静脉血栓等使用抗凝药物或长期使用双联抗血小板者以及使用其他抗血小板药物者。

1.2 研究方法

1.2.1 观察指标 收集所有患者的人口统计学资料、入院血压、既往病史、烟酒史和实验室指标，记录服用阿司匹林的持续时间，将服用阿司匹林持续时间分为<2 y、2～5 y、>5 y。

1.2.2 影像指标判定 采用德国SIMENSE公司3.0 Trio超导磁共振成像技术完成头部MRI检查，完成常规T1加权像(T1Weighted Imaging,T1WI)、T2加权像(T2Weighted Imaging,T2WI)、液体衰减反转恢复(Fluid-attenuated Inversion Recovery,FLAIR)序列、弥散加权成像(Diffusion Weighted Imaging,DWI)及磁敏感加权成像(Susceptibility Weighted Imaging,SWI)等序列图像的采集工作。

1.2.3 WMH的测定及分级 WMH定义为在头部MRI-FLAIR或T2WI上白质高信号改变，在T1WI上通常为轻度低信号或等信号，无空洞形成，同时排除脑出血、水肿等[8]。应用Fazekas评分量表对WMH进行分级：1～2分为轻度；3～4分为中度；5～6分为重度。

1.2.4 CMBs的测定及分级 CMBs定义为GRE-T2*或SWI上圆形或椭圆形低信号病灶，直径一般2～5 mm，最多不超过10 mm，相应部位CT、T1WI、T2WI序列上无异常信号，排除钙化/铁沉积、 出血性转化、小血管流空信号、外伤所致弥漫性轴索损伤等[8]。根据CMBs解剖评定量表(MARS)评估CMBs的严重程度。

2 研究结果

2.1 一般临床资料 共入组WMH患者357例，年龄42～88岁。结果显示3组患者间男性、急性缺血性卒中、高血压病史、既往缺血性卒中病史、入院舒张压及服用阿司匹林持续时间≥2 y比较有显著差异(P<0.05)(见表1)。

2.2 实验室检验资料 观察发现仅中重度CMBs患者同型半胱氨酸水平较另两组升高，差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

2.3 影像资料 3组CMBs患者WMH的严重程度有明显差异(P<0.001)(见表3)。

2.4 WMH患者CMBs危险因素分析 Spearman相关分析结果显示(见表4)，WMH患者CMBs的严重程度与男性、急性缺血性卒中、高血压病史、既往缺血性卒中病史、入院舒张压、服用阿司匹林持续时间≥2 y及WMH的严重程度显著相关(P<0.05)，而与年龄和同型半胱氨酸水平无关(P>0.05)。多因素有序Logistic回归分析结果显示(见表5)，校正混杂因素后，男性、高血压、服用阿司匹林持续时间≥2 y及WMH的严重程度是WMH患者CMBs严重程度的危险因素(P<0.05)。

2.5 WMH患者CMBs严重程度与服用阿司匹林持续时间的相关性 进一步将服用阿司匹林的WMH患者(263例)按照CMBs的总个数分成无CMBs(140例)、轻度CMBs(71例)和中重度CMBs组(52例)。结果发现3组患者间WMH的严重程度相比有显著差异(P<0.05)；随着CMBs的严重程度增加，重度WMH患者所占比例逐渐增高(见图1)。3组患者间服用阿司匹林持续时间相比较有显著差异(P<0.05)；随着CMBs的严重程度增加，服用阿司匹林持续时间≥2 y的比例逐渐增加(见图2)。

表1 不同CMBs严重程度患者一般资料和临床特征比较

AIS,Acute ischemic stroke，急性缺血性卒中；IS，ischemic stroke，缺血性卒中；SP，Systolic pressure,入院收缩压；DP,Diastolic pressure,入院舒张压；Aspirin，服用阿司匹林持续时间≥2 y。a.无CMBs组与中重度CMBs组比较有统计学差异；b.轻度CMBs组与中重度CMBs组比较有统计学差异；c.无CMBs组与轻度CMBs组比较有统计学差异

表2 3组CMBs患者实验室检查结果比较

TG：Triglyceride，甘油三酯；TC：Total cholesterol，总胆固醇；LDL：Low density lipoprotein,低密度脂蛋白；HDL：High density lipoprotein,高密度脂蛋白；HCY：Homocysteine,同型半胱氨酸；Cr：Serum creatinine,血清肌酐；BUN：Blood urea nitrogen，血清尿素氮；SUA：Serum uric acid，血清尿酸；HbA1C：Glycosylated hemoglobin，糖化血红蛋白；hs-CRP：High-sensitivity C-reactive protein,超敏C反应蛋白；Fbg：Fibrinogen,纤维蛋白原；D-dimer：D-二聚体

表3 3组CMBs患者WMH严重程度比较

a.无CMBs组与中重度CMBs组比较有统计学差异；b.轻度CMBs组与中重度CMBs组比较有统计学差异；c.无CMBs组与轻度CMBs组比较有统计学差异

表4 Spearman相关分析

表5 多因素有序Logistic回归分析

图1 3组CMBs患者WMH严重程度构成比

图2 3组CMBs患者服用阿司匹林的持续时间的构成比

3 讨 论

WMH与CMBs是CSVD的两种特征性影像表现，二者在脑血管病患者中的发病率较高。目前研究认为，年龄是WMH与CMBs共同的危险因素，随着年龄的增长，健康老年人的WMH和CMBs的检出率逐渐升高。有学者认为，微血管病变起源是二者共同的发病基础[11]。鹿特丹研究发现，大于80岁的健康老年人群CMBs患病率约是45～50岁人群的6倍[12]。但是，本研究并未发现WMH患者CMBs的严重程度与年龄相关。这可能与研究对象不同以及上述研究对年龄进行分层比较有关。

高血压是另一个公认的CMBs的危险因素，有学者总结既往研究发现，高血压主要影响深部/幕下CMBs的发生发展。高血压(尤其是高收缩压)可造成血管内皮损伤,进而导致脑内小动脉发生玻璃样变和纤维化，血管平滑肌细胞和弹力纤维缺失，最终导致微小血管破裂出血，形成CMBs[3,13]。本研究结果也证实了高血压是CMBs严重程度的危险因素。

有学者发现，低血清胆固醇、糖尿病、吸烟和慢性肾病与CMBs有关，但它们与CMBs的相关性还存在争议[3]。本研究显示，3组CMBs患者之间血脂、肾功能、糖尿病等相关指标相比较无明显差异(P>0.05)。本研究结果与以往研究存在差异可能与以下原因有关：(1)研究对象不同。既往研究多讨论缺血性脑血管病患者/健康人群CMBs的发生发展，本研究的研究对象是WMH患者。(2)本研究纳入的患者中多发CMBs(≥5个)例数相对较少，可能掩盖了部分危险因素的效应。因此，还需要增加多发CMBs患者的样本量来进一步研究上述指标与CMBs的关系。

既往研究发现，CMBs的严重程度与WMH相关，重度WMH是CMBs的独立危险因素[14～16]。本研究发现随着CMBs的严重程度增加，重度WMH患者所占比例逐渐增高，说明CMBs的严重程度与WMH的严重程度有关，与既往研究结果一致。此外，本研究多因素有序Logistic回归分析显示WMH严重程度是WMH患者CMBs严重程度的危险因素(P<0.001)，但由于本研究为横断面研究，WMH与CMBs发生的先后顺序不明，因此，还需进一步进行队列研究加以明确。然而Gao等[17]发现CMBs的严重程度与WMH的相关性受高血压影响。该研究还发现，只有混合型CMBs与WMH有关，单纯脑叶CMBs或深部CMBs与WMH无关。这些差异可能与研究对象、评估CMBs的MRI序列和量表不同有关。高血压患者CMBs与深部WMH严重程度有关的原因可能是高血压首先损伤血管末梢的小动脉，导致末梢循环供血区域的脑组织，即脑室旁白质缺血，然后WMH向血管近端发展，逐渐累及深部脑白质，而CMBs的存在加速了WMH的发展。

目前研究发现，缺血性脑卒中/脑出血患者使用阿司匹林与CMBs,尤其是多发CMBs密切相关，但是，对于 CMBs≥5个的缺血性卒中/TIA患者，在发病1 y内使用抗血小板药物是合理的[8,18,19]。因为合并CMBs的缺血性脑卒中/TIA患者，使用阿司匹林的风险和获益随时间变化而变化，早期缺血事件复发风险最高，而出血风险随阿司匹林的使用时间延长而增加。然而，有学者研究发现，缺血性脑卒中患者长期使用阿司匹林(≥10 y)与深部/幕下CMBs显著相关，但是校正高血压和其他混杂因素后，这种相关性不存在[20]。可能是因为高血压患者阿司匹林的使用率更高，并且高血压与深部/幕下CMBs的关系更密切。此外，还有研究发现，缺血性心血管病患者服用阿司匹林/氯吡格雷的时间超过5 y会增加CMBs和出血的风险[21]。本研究发现，校正混杂因素后，男性和服用阿司匹林持续时间≥2 y是CMBs的危险因素，并且，随着服用阿司匹林持续时间的延长，中重度CMBs比例增加。可能是因为男性患者吸烟、饮酒、高血压等脑血管疾病危险因素更多，更容易导致小血管受损破裂，形成CMBs。

目前，虽然大量横断面研究显示脑卒中患者，尤其是脑出血患者使用阿司匹林会增加CMBs风险，但是有纵向研究显示，CMBs的发生发展主要与时间推移有关，与抗栓治疗无关[22]。因此，仍需要大量前瞻性研究进一步探讨CMBs与服用阿司匹林的关系。本研究还存在一些不足之处：(1)本研究是一个横断面研究，缺乏随访，不能排除基线CMBs和WMH对CMBs的发生发展的影响;(2)由于既往有出血性卒中病史的患者往往选择氯吡格雷等出血风险较小的抗血小板药物，该部分患者未能纳入本研究，因此，本研究未能体现出血性卒中病史对CMBs的影响，使得研究结果存在一定偏倚;(3)本研究纳入的多发CMBs(≥5个)的病例数较少，可能不足以代表重度CMBs患者使用阿司匹林的风险，未来还需要进一步扩大样本量进行研究。