感觉神经元病的临床诊断和治疗进展

尹园园综述， 任慧玲审校

传统的周围神经病变大致可分为髓鞘病和轴索病。随着周围神经病变识别模式的转变，如Barohnd等学者解剖学概念来研究周围神经病，按定位分类为神经元病和周围神经病[1]。其中，纯感觉损害表现的累及感觉神经元和神经节的感觉神经元病(Sensory Neuronopathies,SN)，是周围神经病的罕见类型[2]。对单纯感觉神经元病变的首次描述发表于1948年，Denny-Brown报告了2例支气管癌患者，出现严重的感觉障碍，从四肢到躯干逐渐进展。在一个病例中甚至涉及到面部。尸检发现背根神经节神经细胞严重丧失，而腹根未见明显的病理改变。临床主要采用结合症状、体征、实验室检查及影像学检查的诊断方法。因为SN的损伤位于感觉神经元的细胞体中，与影响远端轴突的多神经病相比，它的恢复机会更小。因此，对于SN寻找合适的病因诊断和治疗[3]，意义重大。

1 背根神经节的解剖和生理

背根神经节(Dorsal Root Ganglion，DRG)是位于脊柱孔内间隙的背根内的T形实体，是一个由胶质细胞和DRG感觉细胞轴突包围的神经元双极胞体的集合。脊神经由传入感觉背轴突(背根)和运动腹侧传出轴突(腹根)组成，来自相邻椎节之间的椎间神经孔。当背感觉根离开神经孔时，形成了背根神经节。由于DRG神经元有两个分支，分别作为一个轴突、一个远端突和一个近端突，并由一个细胞体作为一个分支连接起来，因此它们被称为假单极神经元。这些假单极神经元的体细胞被雪旺细胞和卫星神经胶质细胞(Satellite Glial Cells,SGCs)所包围；它们的远端轴突构成初级传入感觉神经，而近端轴突通过脊髓背根与背角细胞连接。另外，DRGs也通过交通支与交感神经链紧密相连。

DRG包含了人体最大比例的感觉神经元，包括大纤维有髓神经元和无髓C神经元。有髓的Aδ传导急性伤害性信息(温度、机械和化学诱导)到DRG。无髓C纤维直径较小，传导速度较慢，它们还将伤害性信息传递给DRG，并含有P物质或降钙素基因相关肽(CGRP)，通过脊髓丘脑束传递热量和伤害性感觉，导致受伤后更弥漫性、更深层次的继发性疼痛。典型的Aβ初级感觉神经元的大直径中央轴突组成了背柱，通过脊髓背柱传导本体感觉。其他DRG纤维依次穿过脑干的背柱长度到达脑干的背柱核[4]。因此，背根神经节在调节包括神经性疼痛在内的外周和中枢感觉过程中起重要作用。作为控制疼痛的临床靶点[5]，DRG是一种抗炎类固醇药物注射、射频消融、神经节截除手术、神经调节治疗及电刺激的治理的关键[6,7]。

DRG神经元具有特殊的膜特征，DRG神经元的细胞体被一层卫星神经胶质细胞(SGCs)包膜分隔开来。SGCs携带许多参与神经活动过程的受体，包括趋化因子、细胞因子、腺苷-5’-三磷酸腺苷(ATP)、缓激肽等，在疼痛和炎症等病理过程起重要作用[8]。由于DRG位于硬膜鞘内，周围仅有一层薄薄的脑脊液，不受血脑屏障的保护，大大小小的分子甚至巨噬细胞都可以穿过SGC膜进入DRG神经元。因此，DRG易受抗体和毒素的影响。

2 病 因

2.1 副肿瘤 副肿瘤导致的感觉神经元病通常先于癌症症状和诊断几个月。感觉神经元病发病至癌症诊断的中位时间为5 m，但可以从几周到5 y不等。抗-Hu抗体和抗CRMP-5/CV2(Anti-collapsin-Response Mediator Protein 5)是SN最常见的病因。anti-Hu抗体与子宫及妇科肿瘤、睾丸肿瘤、膀胱肿瘤、前列腺癌、甚至罕见的肝细胞癌[9]。研究报道在浸润性导管癌乳癌中发现yo抗体[10]。典型表现为亚急性感觉共济失调；患者也可能并发自主神经功能，包括对睫状神经节的影响造成的神经强直性瞳孔、胃轻瘫和肠梗阻。抗amphiphysin antibodies抗体也被报道与副肿瘤有关系。病理上，抗Hu抗体不仅是免疫系统针对Hu表达的肿瘤细胞产生的，而且也破坏Hu表达的神经元。在DRG中血脑屏障是有孔可穿的，所以它们能在DRG水平穿透。抗Hu抗体在神经元直接损伤中的作用尚不清楚。研究认为主要是一种CD8+细胞毒性T细胞反应，产生抗Hu抗体的肿瘤表达MHC 1型分子，进一步支持了抗Hu反应是T细胞介导的假说。

副肿瘤性SN的治疗的重点在于发现和治疗潜在的恶性肿瘤。在一项回顾性研究中[11]，肿瘤治疗是导致副肿瘤综合征患者抗Hu抗体稳定的唯一干预措施。其次治疗是免疫调节治疗，皮质类固醇或是静脉注射人免疫球蛋白(Intravenous Immunoglobulin,IVIG)[12]。在一些小规模的实验里，应用免疫抑制治疗包括环磷酰胺和利妥昔单抗。 De Jongste发表的一项前瞻开放性的研究中提到使用西罗莫司治疗副肿瘤综合征[13]。在该研究17例进展性抗Hu抗体介导的副肿瘤神经综合征患者中，9例为SN。根据改良的Rankin量表，17例患者中，10例病情稳定，6例病情恶化，1例患者功能改善。第三个原则是对症治疗。加巴喷丁、普瑞巴林、度洛西汀、文拉法辛和阿米替林都能有效治疗神经性疼痛。

2.2 自身免疫性原因 另一大类获得性SN是一种全身性自身免疫性疾病。感觉神经元病与炎症或免疫介导性疾病之间的联系最早见于干燥综合征，于20世纪80年代被报道。患者通常有感觉共济失调、反射障碍和自主神经功能障碍，可能合并脑干受累，伴有睫状神经节病变也有报道。在1例患干燥综合征相关的SN的88岁的妇女尸检中[14]，颈、胸、腰椎节段DRG神经元，所有节段交感神经节细胞数量减少并可见CD8+T细胞浸润。

尽管有所争议，在一些乳糜泻患者中也发现了SN。乳糜泻是一种慢性自身免疫性疾病，以腹泻、胀气、体重减轻和缺铁性贫血为特征。自身免疫系统对面筋蛋白质中的醇溶谷蛋白的反应会导致小肠炎症。最常见的神经系统并发症是小脑性共济失调，也叫做谷蛋白敏感的共济失调(Gluten Ataxia)，可以表现多种类型的周围神经病，包括SN。2014年，McKeon等人研究了麦胶蛋白抗体(Gliadin Antibody)阳性和神经功能障碍(包括小脑共济失调、神经病和其他表现)的相关性。他们发现在大多数没有乳糜泻的麦胶蛋白抗体阳性患者中，营养缺乏和共存的自身免疫等神经功能障碍的其他原因可能导致神经系统症状。

许多其他自身免疫性疾病也与SN有关[15]。如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和自身免疫性肝炎。最新的报道是青斑血管病与SN[16]的关系。青斑血管病炎(Segmental Hyalinizing Vasculitis)又名白色萎缩(Atrophie Blanche)在两下肢细小血管病变基础上发生多形性皮肤损害，愈后遗留萎缩性瘢痕(白色萎缩疤痕)。抗成纤维细胞生长因子受体3(抗FGFR3)抗体最近被发现与SN有关。2015年的一项研究[17]，106例单纯感觉神经病，其中72例符合标准SN。在17例患者中发现了抗FGFR3抗体。Antoine等人报道称，在19%的特发性SN或SN合并自身免疫性疾病的患者中存在抗FGFR3抗体。Tholance Y等人[18]关于抗FGFR3中提到抗FGFR3抗体与SN的一个亚群有关，该亚群主要影响DRG。抗FGFR3阳性的神经病具有与其他SN相区别的临床特征，有必要在临床上对这些自身抗体进行研究，并发现环境或遗传因素可能导致对FGFR3的自身免疫反应。这些结果表明，抗FGFR3抗体的鉴定可能有助于SN的诊断。

成功的治疗主要是吗替麦考酚酯与皮质类固醇的合用。其他的治疗包括了血浆置换、利妥昔单抗治疗、环磷酰胺治疗及硫唑嘌呤治疗。IVIG疗法的成功报告各不相同，一些研究表明SN对IVIG的反应不如小纤维感觉或感觉运动神经病。也有人发现，长期使用IVIG治疗共济失调性SN合并干燥综合征，可以减轻神经症状，临床和电生理的改善证实了此疗法的有效性。

2.3 中毒性原因 吡哆醇(维生素B6)诱导的SN最早在20世纪80年代被报道。当时有7例患者连续几个月服用大量维生素B6，最高达6000 mg/d。他们发展为进行性感觉共济失调和肌腱反射消失，但没有肌力的损失。吡哆醇对DRG产生剂量依赖效应，据报道，SN的剂量在每天200到6000毫克之间。即使停止摄入维生素，高剂量仍会造成不可逆损害。

另一种常见的中毒原因是铂类化疗药物，包括顺铂、卡铂和奥沙利铂[19]。顺铂和奥沙利铂被认为比卡铂更具有神经毒性，据报道，使用奥沙利铂治疗的患者中高达90%具有神经毒性。这种效应是剂量依赖性的，使用顺铂，累计剂量高于300 mg/m2已被证明会导致电生理学证据[20]。已知含铂药物通过核和线粒体DNA损伤、诱导氧化应激和干扰离子通道导致周围神经系统毒性。特别是顺铂，可通过与细胞核DNA和线粒体DNA结合，诱导DRG细胞凋亡，导致DNA损伤和p53活化，Bax介导细胞凋亡[21]。这种药物延迟的神经元死亡，也被称为滑行现象(the Coasting Phenomenon)。因此，重要的是在出现神经功能障碍的第一个迹象时就停止使用化疗药物。

2.4 感染性原因 在SN的发展过程中有几个感染的原因。最常见的是艾滋病毒，但其他包括EB病毒(Epstein-Barr Virus)、水痘带状疱疹病毒、麻疹和人T细胞淋巴病毒1型。Chiu等报道了1例3岁女童肠道病毒感染病例,9 d后，她出现了背柱功能障碍和感觉神经缺失[22]。这是迄今为止报道的最年轻的SN病例，也是唯一1例与肠道病毒相关的病例。

2.5 特发性原因 首先，特发性原因必须是个排除诊断。尽管进行了广泛的调查，在大约50%的患者中没有发现SN的潜在病因，该疾病被认为是特发性的。相比获得性病因的亚急性起病形式，这些患者有一个缓慢进展的过程。

3 临床表现与诊断标准

在感觉神经元病中，由于损伤背根和三叉神经节的感觉神经细胞体，导致它们的中枢和外周感觉投射退化。最早表现为步态和肢体的共济失调。临床表现的特点是严重的关节位置觉和震动觉丧失。此外，因为涉及中小型神经纤维，疼痛和过敏的感觉症状也经常发生，通常是斑片状的、非长度依赖性的或全身性的。通常情况下，上肢比下肢受到的影响更严重。更多的近端部位，包括面部和舌头，也可能涉及感觉过敏(刺痛、灼烧、疼痛)和感觉减退(麻木)，而且常常是不均匀的分布。体格检查上因为协调能力很差，患者需要在视觉上关注他们试图执行的动作。有了视觉提示，动作通常可以用几乎正常的力量来完成。

根据病因不同，SN患者可表现为亚急性或慢性发作。在前者，由于其非长度依赖的感觉损失，但保留运动功能，诊断更容易；另一方面，缓慢进化的SN常类似于慢性轴索多神经病，这使得鉴别诊断具有挑战性。鉴别诊断(见表1)。

表1 “共济失调神经病”的鉴别诊断

注：MIRAS：线粒体阴性共济失调综合征；SANDO：感觉性共济失调性周围神经病伴构音障碍及眼肌麻痹；NARP：神经病、共济失调及色素性视网膜炎；MAG：髓鞘相关糖蛋白；CANOMAD：副蛋白血症周围神经病

在继发性的感觉神经元病中，化疗诱导的和副肿瘤性之间常常难以鉴别。在化疗诱导的感觉神经节病中，实验室检测(包括副肿瘤抗体和自身免疫性)和脑脊液通常是正常的；而在副肿瘤神经节病中，脑脊液可能显示蛋白和细胞的增加。脑脊液(CSF)分析显示，副肿瘤SN患者的蛋白升高，细胞数增多，有时伴有寡克隆带。在一项170例(其中周围神经受累74例)大系列抗Hu患者研究中，93%的患者CSF异常，平均蛋白水平为78 mg/dl，73例中43例有寡克隆条带。

2009年，Camdessancheetal[23]在对研究人群进行回顾性分析的基础上，提出了SN的诊断标准，以帮助区分SN与其他感觉神经病(见表2)。在后续研究中[24]，SN标准的敏感性为90.3%，特异性为85.2%，阳性预测值为91.9%，阴性预测值为82.5%。这些标准是通过专家诊断和活检来验证的。评估获得性感觉神经病患者的建议策略(见图1)[25]。

表2 感觉神经元病Camdessanche诊断标准

注：ANA：抗核抗体；抗dsDNA：抗双链DNA；CRMP：脑衰反应调节蛋白； ESR：血沉；CBC：全血细胞计数；CMP：综合代谢组；CRP： C-反应蛋白；CT：计算机断层扫描；EBV：EB病毒；FDG：氟脱氧葡萄糖；HIV：人类免疫缺陷病毒；HTL V-1：人类T淋巴细胞病毒-1；VZV：水痘-带状疱疹病毒；PET：正电子发射断层扫描；SLE：系统性红斑狼疮；SN：感觉神经病；TTG：组织转谷氨酰胺酶

图1 评估获得性感觉神经病患者的建议策略

4 电生理检查和神经影像

电生理上，大多数SN患者表现为感觉神经动作电位(Sensory Nerve Action Potentia,SNAP)减少或缺失，感觉传导速度正常或轻微下降，运动传导速度正常。由于感觉输入的缺失和由此产生的不完全干扰模式，针电极肌电图对于显示肌肉的这种不完全激活是非常明显的。通常上肢受到的影响是不成比例的。具有感觉神经动作电位的广泛缺失或波幅降低等典型特征性表现，H反射消失[26]。运动神经传导一般正常。SN是非长度依赖性的，上肢先受累，非对称性。主要与感觉轴索神经病鉴别，感觉轴索神经病在电生理上可以表现为SNAP波幅下降，长度依赖，下肢重于上肢，远端症状重。由于SN的周围感觉纤维广泛和严重的损害,SN的体感诱发电位异常，但这种方法缺乏敏感性。

血清和脑脊液分析可根据具体的临床表现和接触史，帮助诊断特异性自身免疫或毒性病因。总的来说，以下抗体的检查被建议以进行初步诊断评估。抗Hu、抗CRMP-5/CV2抗体、抗核抗体、抗SSA、抗SSB抗体、维生素B6水平(如有补充史)、HIV。在副肿瘤综合征中，血清抗Hu抗体的敏感性和特异性分别为82%和99%。对考虑副肿瘤综合征，胸部CT、甚至氟脱氧葡萄糖正电子发射断层(PET)扫描应该被考虑。如未发现潜在的恶性肿瘤，且患者有副肿瘤抗体，则应在3～6 m内反复筛查，之后每6个月筛查一次，连续筛查4 y。

MRI可以观察到脊柱后索的T2高强度。这是由DRG神经元死亡和其中心纤维的继发性变性引起的，随后被胶质组织取代，胶质组织的水浓度高于正常中枢神经系统，导致脊髓T2高信号。根据Franca等人的研究[27]，它在大多数情况下至少延伸至5个颈椎，Sghirlanzoni等人的研究表明，它在整个脊髓中都可以检测到。T2WI高信号并不是一个特殊的SN标志，因为其他脊柱疾病也可能表现出同样的特征，如脊髓亚急性联合变性(SCD)、维生素B12缺乏、维生素E和铜缺乏、HIV相关的空泡性脊髓病等。对SCD，通过分析维生素治疗前后T2WI的变化可以鉴别，因为治疗后T2高信号趋于消失，这可能是因为SCD的基础是髓磷脂而不是轴突损伤。侧柱T2高信号是鉴别SCD与SN的另一有效依据[28]。因为它常在前者中发现，而在后者中没有。多回波数据图像组合(Multipleecho Image Combination，MEDIC)和快速旋转恢复序列(Turbo Inversion Recovery Magnitude,TIRM)成像技术最近被用来揭示SN的特征[29]。MEDIC显示DRG和后柱的信号强度更高，检测异常更敏感。与健康对照组相比，TIRM成像显示脊髓面积更小，神经根直径更小。弥散张量成像(Diffusion Tensor Imaging,DTI)已被研究作为鉴别的工具[30]。在一项纳入28例SN患者的研究中，在磁共振T2高信号发生之前，SN患者DTI异常。本研究作者推测，DTI异常是继发于神经轴突的丢失和楔形肌束和纤细肌束的胶质增生，这代表了SN的中枢投射的损伤。他们的结论是，DTI成像可以作为一种更早的、无创的、用于SN诊断的体内试验。脊髓MRI不应单独考用于帮助诊断SN，必须考虑临床和神经生理学数据。根据可能的潜在原因，组织活检也可能是诊断SN的有用工具。唯一确诊的方法是通过DRG活组织检查来确认DRG疾病，这是一种侵入性的、创伤性的程序，我们不建议这样做。SN是一种罕见的以非长度依赖的感觉神经病变和早发性感觉共济失调为特征的疾病。SN的及时识别和诊断评估是重要的。此外，早期发现SN可更迅速地开始治疗，这对预后有重要影响。在未来，进一步识别相关的自身抗体可能有助于识别这种罕见的神经病谱，并可能导致更成功、更有针对性的治疗干预。