玻璃体腔注射康柏西普治疗BRVO继发不同类型黄斑水肿的疗效比较

宋文琦，赵博军

0引言

视网膜静脉阻塞(RVO)是指由于视网膜静脉回流受阻，导致静脉迂曲，视网膜内渗出、出血、水肿，毛细血管无灌注，新生血管形成等改变，引起患眼视力不同程度的损害,而黄斑水肿是引起视力下降的主要原因[1]，其治疗方式主要包括激光治疗、玻璃体内注射类固醇和抗血管内皮生长因子(VEGF)。与注射类固醇和激光光凝相比，抗VEGF治疗的患者表现出良好的视力改善和解剖结构的恢复[2]。康柏西普眼用注射液(Conbercept)是一种新的抗VEGF药物,2013年底经中国药监局批准用于治疗渗出型年龄相关性黄斑变性。近来我们对康柏西普治疗视网膜分支静脉阻塞(BRVO)的疗效进行了观察，研究结果表明康柏西普在治疗BRVO方面有显著疗效且安全可靠[3]。OCT、OCTA凭借快速，无创，非侵入性的显示视网膜水肿的形态特征，各层血管的结构等优势，成为研究者们关注的热点[4]。目前已有研究报道，RVO伴黄斑水肿(ME)的患者经康柏西普治疗后，黄斑区无血管区面积(FAZ)、视网膜浅层血流密度(SCP)、视网膜深层血流密度(DCP)的变化情况[5-6]，但在不同类型ME中，FAZ及SCP、DCP的变化情况少有报道，因此我们这项研究的主要目的为观察玻璃体腔注射康柏西普治疗BRVO继发不同类型ME的疗效及微循环的变化。

1对象和方法

1.1对象本研究为前瞻性研究，选取2018-01/2019-01于我院眼科经眼底检查、荧光素眼底血管造影(FFA)和OCT检查确诊的BRVO患者70例70眼为研究对象，男32例，女38例，年龄54.09±13.31岁。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，经本院医学伦理委员会审核批准，所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.1.1纳入标准(1)年龄≥18岁；(2)患者眼底检查、FFA、OCT等相关检查后确诊为BRVO；(3)患者眼底检查、FFA、OCT、OCTA等相关检查经光学相干断层扫描检测结果CMT≥300μm、未接受过其他治疗且主诉视力下降的患者。

1.1.2排除标准(1)患者拒绝参加此项研究；(2)在这项研究之前，已行玻璃体切除、视网膜激光光凝、糖皮质激素及抗VEGF治疗者；(3)其他影响视力的眼部疾病；(4)严重的全身性疾病；(5)哺乳期或妊娠期的女性患者；(6)无法配合或在研究期间退出者。

1.2方法

1.2.1研究方法所有患者在初次就诊及随访过程中均行详细的眼部检查，包括最佳矫正视力(BCVA,LogMAR)，眼压，裂隙灯检查眼前节，散瞳后行眼底照相，OCT(Optovue,RTVue-XR Avanti,USA)黄斑部扫描，记录黄斑区中央视网膜厚度(CMT)，根据OCT的形态特征将患者分为3组：囊样型水肿(cystoid macular edema，CME)24例(图1A)，弥漫型水肿(diffuse retinal thickening，DRT)22例(图1B)，伴有神经上皮脱离型水肿(serous retinal detachment，SRD)24例(图1C)，本研究分组时，如果DRT、CME合并有SRD，则均归为SRD组，黄斑水肿的分类由两位经验丰富的技师完成。3种类型ME患者均行OCTA(Optovue,RTVue-XR Avanti,USA)6mm×6mm检查，所有患者治疗后随访6mo，每月随访1次，随访期间采用与治疗前相同的检查设备和方法进行相关检查，记录患者治疗前和治疗后1、6mo的BCVA、CMT、FAZ、SCP、DCP及注射次数。

1.2.2治疗方法三组患眼均行玻璃体腔注药术，手术均由同一医师严格按照无菌操作完成，术前3d局部抗生素眼药点眼，4次/d，术前30min表面麻醉3次，常规消毒，放置开睑器，于颞下方距角膜缘3.5mm处睫状体平坦部向玻璃体腔内垂直进针，注射康柏西普0.05mL，术后局部抗炎3d。之后根据病情需要决定是否再次注射。再次注射标准：(1)CMT增加大于50μm；(2)BCVA下降1行(Snellen视力表)。

2结果

2.1三组患者基线情况三组患者性别、年龄、眼压、高血压所占比例、BCVA、CMT、FAZ、SCP、DCP等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2三组患眼治疗前后BCVA比较随访6mo，三组患眼BCVA(LogMAR)呈明显下降趋势，差异有统计学意义(F时间=65.407，P时间<0.01)，三组间比较，差异有统计学意义(F组间=7.132，P组间<0.01)，组间与时间不存在交互效应(F交互=0.833，P交互=0.444)。三组患眼治疗后各随访时间点的BCVA均较治疗前显著改善，差异均有统计学意义(P<0.01)，DRT组各随访时间点的患眼视力改善情况均优于CME组和SRD组，差异均有统计学意义(P<0.01)，CME组与SRD组各随访时间点的BCVA比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2，图2。

2.3三组患眼治疗前后CMT比较随访6mo，三组患眼CMT呈明显下降趋势，差异有统计学意义(F时间=158.585，P时间<0.01)；三组间比较，差异有统计学意义(F组间=3.505，P组间<0.05)；组间与时间不存在交互效应(F交互=2.349，P交互=0.112)。三组患眼治疗后各随访时间点的CMT均较治疗前显著降低，差异均有统计学意义(P<0.01)，治疗后6mo，DRT组的患眼CMT改善情况优于CME组和SRD组，差异均有统计学意义(P<0.01)；CME组与SRD组各随访时间点的CMT比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3，图3。

2.4三组患眼治疗前后FAZ比较随访6mo，三组患眼FAZ有变小趋势，差异有统计学意义(F时间=31.684，P时间<0.01)，三组间比较，差异有统计学意义(F组间=1.426，P组间<0.05)，组间与时间不存在交互效应(F交互=1.521，P交互=0.207)。治疗1mo时，CME组、SRD组患眼FAZ较治疗前变大。治疗6mo时，三组患眼FAZ均较治疗前变小，差异均有统计学意义(P<0.01)，DRT组患眼FAZ改善情况优于CME组、SRD组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4，图4。

图1不同类型黄斑水肿OCT图片A:囊样型水肿；B：弥漫型水肿；C：伴有神经上皮层脱离型水肿。

表1 三组患者临床基线资料比较

资料CME组DRT组SRD组F/χ2P例数242224--性别(男∶女,例)10∶149∶1313∶111.0540.590年龄( x±s,岁)52.83±11.4952.0±15.1556.64±14.280.5220.699眼压( x±s,mmHg)14.42±1.9313.91±0.9413.50±1.980.8720.428高血压病史(是∶否,例)15∶912∶1013∶110.4290.807BCVA( x±s,LogMAR)0.67±0.110.62±0.290.81±0.221.5000.238CMT( x±s,μm)515.25±63.94459.32±89.82539.00±26.612.7760.077FAZ( x±s,mm2)0.43±0.120.38±0.130.39±0.020.6100.550SCP( x±s,%)43.49±2.4241.92±4.0142.66±3.730.6020.554DCP( x±s,%)40.45±4.9739.85±1.9141.53±4.290.5210.599

时间CME组(24眼)DRT组(22眼)SRD组(24眼)治疗前0.67±0.110.62±0.290.81±0.22治疗后1mo0.36±0.180.19±0.180.44±0.17治疗后6mo0.24±0.130.11±0.070.33±0.13

图2三组患者治疗前后BCVA(LogMAR)比较。

2.5三组患眼治疗前后SCP比较随访6mo，三组患眼SCP呈明显增加趋势，差异有统计学意义(F时间=15.850，P时间<0.01)，三组间比较，差异有统计学意义(F组间=1.025，P组间<0.05)，组间与时间存在交互效应(F交互=5.919，P交互<0.01)。治疗后6mo,DRT组、CME组的SCP均较治疗前显著提高，差异均有统计学意义(P<0.01)，DRT组患眼SCP改善情况优于CME组和SRD组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5，图5。

时间CME组(24眼)DRT组(22眼)SRD组(24眼)治疗前515.25±63.94459.32±89.82539.00±26.61治疗后1mo302.23±45.06296.00±44.74309.83±15.05治疗后6mo268.75±19.01245.64±23.20277.00±21.21

图3三组患者治疗前后CMT比较。

2.6三组患眼治疗前后DCP比较随访6mo，三组患眼DCP呈明显增加趋势，差异有统计学意义(F时间=73.444，P时间<0.01)，三组间比较，差异有统计学意义(F组间=0.574，P组间<0.05)，组间与时间存在交互效应(F交互=20.760，P交互<0.01)。治疗后6mo,三组患眼的DCP均较治疗前显著提高，差异均有统计学意义(P<0.01)，DRT组患眼DCP改善情况优于CME组和SRD组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表6，图6。

2.7三组患眼治疗后注射次数比较随访6mo时，CME组、DRT组、SRD组患眼平均注射次数分别为3.25±0.75、2.55±0.69、3.42±0.51次，差异有统计学意义(F=5.584，P<0.05)。

表4治疗前后三组患者FAZ情况

时间CME组(24眼)DRT组(22眼)SRD组(24眼)治疗前0.43±0.120.38±0.130.39±0.02治疗后1mo0.43±0.150.36±0.120.40±0.02治疗后6mo0.37±0.090.30±0.080.36±0.03

图4三组患者治疗前后FAZ比较。

时间CME组(24眼)DRT组(22眼)SRD组(24眼)治疗前43.49±2.4241.92±4.0142.66±3.73治疗后1mo44.19±2.8343.47±3.0043.53±4.02治疗后6mo46.18±3.2147.49±3.4842.76±3.66

图5三组患者治疗前后SCP比较。

时间CME组(24眼)DRT组(22眼)SRD组(24眼)治疗前40.45±4.9739.85±1.9141.53±4.29治疗后1mo42.18±3.9142.44±2.9240.68±3.81治疗后6mo43.50±4.3447.69±2.7643.88±3.54

图6三组患者治疗前后DCP比较。

3讨论

BRVO是RVO中最常见的威胁视力的视网膜血管疾病，患病率为0.44%[7]。BRVO的发病机制为视网膜静脉血液回流受阻、毛细血管管压增加，进一步导致视网膜毛细血管周围无灌注，缺血缺氧刺激VEGF释放，破坏血-视网膜屏障，使血管内大量液体逐渐渗漏并且在视网膜外丛状层之间积累，最终导致RVO继发ME。ME是导致BRVO视力下降的主要原因且与VEGF水平显著相关[8]。康柏西普是一种VEGF受体与人免疫蛋白Fc段基因重组的融合蛋白，其结构为全人源化重组融合蛋白包含VEGFR1结合域2+VEGFR2结合域3，4，比其他抗VEGF药物多了VEGFR2中的结合区域4，这个片段可以显著提高药物与VEGF家族成员的结合能力，使药物在玻璃体腔的半衰期延长[9]。因此本研究中我们选用康柏西普作为治疗BRVO引起的ME的药物。我们先前的研究使用康柏西普治疗RVO-ME及DME均取得了良好的疗效[2-3]。OCTA是一种新型血流成像技术,具有分辨率高、扫描速度快、非侵入性、可量化血流等优点。本研究我们主要对不同类型的黄斑水肿对治疗的反应进行观察，并分析对3种不同水肿类型(CME、DRT、SRD)的微血管结构改变[10]。

在本研究中，我们首先对比了每组患者治疗前后的效果，结果显示：康柏西普治疗6mo后，三组BCVA有明显改善，CMT明显降低，FAZ有所缩小，SCP、DCP有所增加。2016年有文献报道康柏西普治疗RVO引起的ME 9mo后，BCVA及CMT都得到了明显改善[11]。Suzuki等[12]报道，RVO患眼经抗VEGF治疗6mo后，不论浅层还是深层视网膜血流均有所改善。这些研究与我们的报道相吻合。有研究报道BRVO患者在接受康柏西普治疗1mo期间，FAZ无明显变化甚至增大、SCP、DCP无明显变化[13]。我们猜测FAZ变大可能与玻璃体内注射抗VEGF可导致视网膜动脉和静脉暂时血管收缩有关，另外，虽然康柏西普可使眼内VEGF水平降低，但由于RVO病因未曾解除,视网膜仍处于缺血缺氧状态,VEGF仍在不断释放,所以单次治疗仍无法使VEGF水平下降到正常视网膜结构完整和生理功能的程度。我们的研究也表明在1mo时，三组FAZ、SCP、DCP与基线比较均无统计学差异。

本研究中，我们还对3种水肿类型进行了组间比较，治疗6mo，在BCVA提高、CMT降低、FAZ缩小、SCP、DCP增加等方面，DRT组均优于CME、SRD组。国内外有学者对不同分型的黄斑水肿接受抗VEGF药物治疗后的疗效差异进行了研究，结果表明不论在BCVA提高还是CMT改善方面，DRT组均优于CME、SRD组[14-15]，但本研究的优势在于重点对比了三者在微血管结构方面治疗效果的差异性。我们分析本研究结果可能与三者不同的病理生理机制有密切的关系。DRT的发生机制为玻璃体腔VEGF因子的大量产生破坏了视网膜毛细血管周细胞和内皮细胞之间的联系，增加了血管的通透性，导致视网膜局部少量液体积聚及弥漫性水肿改变[16]。其发病主要与VEGF因子有关，而康柏西普可以减少VEGF因子的释放，抑制血管的渗漏，因此预后较好。随着病情的进展，Müller细胞和邻近的神经细胞由于持续性的液化性坏死水肿导致囊状空腔形成(CME型)，主要发生在视网膜外层[17]，另外，有研究表明，CME还与前列腺素及炎症因子有关[18]。因此，本研究中，CME患者对抗VEGF治疗不及DRT组。但是CME组治疗前后仍然可以在形态学、视功能和微血管结构上有所改善。SRD的发生机制除以上两种原因外，主要与视网膜外屏障破坏有关，是持续的缺血坏死及炎症导致视网膜色素上皮的功能异常，使得脉络膜的大量液体及蛋白质增加进入神经上皮层[19]，对抗VEGF药物治疗的敏感性较DRT、CME欠佳，需进行更多次数的注射。

综上所述，玻璃体腔注射康柏西普可显著改善BRVO伴不同分型ME患眼的视力，降低CMT，减小FAZ面积，增加SCP及DCP密度，其中DRT组疗效最佳，注射次数最少。治疗前对BRVO伴发的ME进行OCT分型对其治疗方案选择及预后评估有较大的临床意义。