雷替曲塞经TACE治疗原发性肝癌的效果

刘振兴 高 翔 张 震 魏建昌

（1.武安市中医院，河北武安 056300；2.山西省临县人民医院，山西吕梁 033200）

我国的恶性肿瘤患者中比例较高的是原发性肝癌，该类患者中大多数未能在患病早期到院就诊，发现时多处于中晚期，目前经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）是最常用的治疗方案[1]。肝癌TACE术使用的化疗药物中比较常用的包括蒽环类、氟尿嘧啶类及铂类等。肝癌细胞中耐药基因表达水平较高，造成常规药物治疗对肝癌患者的疗效一般。雷替曲塞是新型的胸腺苷酸合成酶抑制剂，对肿瘤细胞凋亡起诱导作用[2]。雷替曲塞优势在于半衰期可长达198h，已在临床治疗晚期实体肿瘤中广泛应用[3]。本文旨在回顾性分析连续单用雷替曲塞或表柔比星TACE治疗原发性肝癌的2组病例其多项指标变化情况，探索雷替曲塞在原发性肝癌TACE术中的应用价值，结果如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取武安市中医院2017年1月至2018年12月收治的118例行TACE治疗的原发性肝癌患者作为研究对象。按随机数字表法分为研究组及常规组。采用雷替曲塞的共计48例；采用表柔比星的共计70例。纳入标准：符合《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》[4]中相关诊断；肝功能Child-Pugh A级或B级；心脏、肺、肝等重要脏器功能正常；参与研究前未接受雷替曲塞或表柔比星全身化疗以及TACE手术治疗；TACE术中均单独采用化疗药物治疗。排除标准：患有其他恶性肿瘤或远处转移；心、肺、肝等脏器功能严重衰退；具有凝血功能障碍；肝功能Child-Pugh分级为C级；研究经武安市中医院医学伦理委员会审批，患者签署知情同意书后进行。2组患者均完成1次TACE治疗，比较2组患者年龄性别等一般资料，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

（1）TACE治疗方法

所有患者采取仰卧体位，均进行常规消毒、铺巾等操作，实施局部麻醉后，以皮股动脉作为穿刺点，方法为改良Seldinger法，采用导丝将5 F导管引导至腹腔干，通过肝总动脉造影明确病灶位置、大小、数量等情况。若患者未发现肿瘤血供来源或染色缺损时，插入插管在肠系膜上动脉等位置仔细寻找。A组患者按3 mg/m2用量给予雷替曲塞以及碘油化疗栓塞治疗；B组按40 mg/m2用量给予表柔比星以及碘油化疗栓塞治疗；2组患者的碘油用量限制在20 mL以下。术后对所有患者的动脉穿刺点采取加压包扎处理，8 h内下肢严格制动并卧床1 d；严密监测患者生命体征、穿刺点渗血以及右足背动脉搏动情况。术后按常规方式进行对症支持治疗；严密监测患者恶心呕吐、发热等不良反应情况，发现异常时及时采取有效措施处理。患者每次介入治疗前均采用上腹部增强CT、MR进行检查并根据结果评估疗效，治疗间隔4～6周。

（2）疗效及不良反应评价

术后30 d左右2组患者接受上腹部CT、MRI检查，参照改良的实体瘤疗效评价标准（mRECIST）[5]对疗效进行评估。共包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）4种。完全缓解指动脉增强期所有目标病变均消失，PR指动脉期强化的病灶直径总和缩小30%以上，若直径总和增加20%以上则为PD，若未满足PR、PD条件的则为SD。根据CR+PR计算有效率（RR），疾病控制率（DCR）根据CR+PR+SD计算。术后患者的血液不良反应、肝肾功能损害采用美国国立癌症研究院常见不良反应术语评定标准（NCI-CTCAE）V4.0[6]进行评估。本项研究主要观察指标为无进展生存期（PFS），其次是术后1个月的疗效及不良反应的评价结果。

1.3 统计学分析

将研究数据录入SPSS 23.0软件进行统计分析。采用（±s）计量资料，利用t检验组间比较；以百分比（%）对计数资料进行表示，采用χ2检验比较差异。2组患者的生存期采用Kaplan-Meier法分析并进行生存率曲线的Log-Rank检验，P＜0.05，差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 比较2组临床疗效

2组患者均未出现完全缓解情况，研究组的RR、DC分别为37.50%、87.50%。常规组上述指标分别为25.71%、80.00%。经比较2组RR、DCR差异不明显，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 比较2组患者TACE术后疗效[例（%）]

2.2 不良反应

比较2组不良反应情况，2组患者均为1～2级不良反应，例如骨髓抑制、恶心呕吐、发热等，可耐受。骨髓抑制主要表现包括白细胞及红细胞含量降低等。2组间不良反应比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 比较2组患者TACE术后不良反应[例（%）]

2.3 PFS

A组平均PFS、中位PFS（mPFS）均远高于B组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见图1。

3 讨论

临床恶性肿瘤中肝癌属于多见类型，该疾病的发病率在全球范围内排名第五，致死率稳居第三[7]。TACE是临床治疗中晚期肝癌的常用方式之一，但治疗过程中的药物并无统一选择标准。其中最常用的药物是蒽环类、氟尿嘧啶类、铂类等。阿霉素、表柔比星是蒽环类化疗药物中典型代表，多以单药或联用方式参与治疗，长期使用会增加患者痛苦[8]。由此研究效果更为显著的TACE治疗药物是目前肿瘤介入的研究重点。新型的细胞毒药物雷替曲塞是喹啉类叶酸类似物之一，对胸腺嘧啶合成酶具有抑制效果[9]。雷替曲塞主要通过促进细胞内的叶酸基聚谷氨酸合成酶快速代谢，产生一系列抑制作用更强的多聚谷氨酸类化合物，达到抑制细胞DNA合成进而抗肿瘤的目的。

国内外针对肝癌采用雷替曲塞TACE治疗效果均有报道，现有文献证实，应用雷替曲塞安全性较高的方式为经动脉灌注，并且具有高疗效、不良反应低等特点[10]。本项研究结果表明，研究组患者中18例出现PR，仅6例出现PD，经计算RR为37.50%，DCR为87.50%；常规组的RR、DCR分别为25.71%，80.00%，组间比较差异无统计学意义。导致该结果的原因分析如下：患者术后1个月进行疗效评估，可能化疗药物效用并未全部发挥，该药物的效果是长期的，以栓塞效果进行评估导致结果出现偏差；栓塞不彻底导致化疗药物未能在局部长时间发挥效果；患者对化疗药物的敏感性存在一定差异。

比较2组不良反应情况，发现2组多为骨髓抑制、恶心呕吐、发热等轻度不良反应（P＞0.05），2组的不良反应发生率差异无统计学意义，但研究组的血小板下降、肝区疼痛、转氨酶升高情况远优于常规组。2组均出现发热症状，可能是栓塞材料、栓塞剂用量、栓塞程度因素影响导 致。

本项研究的2组mPFS分别为181 d、71 d，差异具有统计学意义（P＜0.05）。周丽[11]针对雷替曲塞TACE治疗的mPFS进行研究后得出的mPFS为10.3个月，与本文结果存在较大差距，可能是入组患者质量及治疗方案差异导致的偏差，该学者研究中的研究组mPFS相对于常规组仍具有明显差异，患者的PFS得到明显延长。导致该结果的原因可能是虽然药物均作用于细胞DNA，但雷替曲塞的血浆半衰期为189 h，远高于表柔比星，故而具有更明显优势。经TACE治疗后可长时间维持有效血药浓度，达到有效抑制、杀死肿瘤细胞的目的[12]。本研究中2组患者的不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05），但心脏功能异常的患者采用雷替曲塞具有更显著效果。

综上所述，雷替曲塞单药TACE治疗原发性肝癌相比于表柔比星等传统药物，在持续治疗效果及不良反应方面具有明显优势，提高患者的生存获益。应扩大样本量针对雷替曲塞单药方案在原发性肝癌介入治疗中的疗效、安全性进行进一步探索。