HPV分型检测在宫颈癌筛查中的演变与进展

王 丽

（蚌埠医学院第一附属医院，安徽蚌埠 233399）

高危型HPV（HR-HPV）病毒会给人体带来病毒癌蛋白，经过E6、E7的化学反应[1-2]，可导致患者体内抑癌细胞失去活性、产生异变，并在分子活动中发生癌变[3-4]。但并不是所有的HPV感染都会致癌[5]，很多患者患HPV病毒均为一过性感染[6]。然而HR-HPV却属于持续性感染，以16、18最具代表性，患者感染这两种病毒爆发宫颈癌的概率明显飙升。相关文献报道[7-8]，HR-HPV感染在正常健康人群、CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ以及宫颈癌中的检出率依次为4.0%、30.0%、55%、65%、99.8%。因此，进行HPV分型检测，及时发现可能潜在的宫颈癌病变人群具有积极的意义。

1 HPV分型检测筛查宫颈癌的历史发展

通过长期的研究分析，目前全球很多国家已经拥有成熟的经验与先进的排查技术，制定了多年龄段的筛查方案，宫颈癌筛查指南也进行了多次修订。

1.1 欧美国家HPV分型检测筛查宫颈癌的发展演变

2001年，美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）批准HPV检测用于对细胞学ASC-US的分流处理，用于解决细胞学造成的大量“过度召回”的问题[9]。2003年，美国食品药品监督管理局（FDA）开始支持年龄在30周岁以上的患者使用HPV联合细胞学筛查技术，旨在得出更加精准的筛查结果，提升筛查技术的敏感性，尽可能减小失误。2009年，FDA制定了新的分型方式，即HPV 16/18分型。

2012年，ACOG，ACS，ASCP（美国妇产科医师学会，美国癌症学会，美国临床病理学会）等多个权威性的协会，提出在对宫颈癌进行调查后指出，宫颈癌的检查应该从21岁就开始。后来随着技术的不断发展[10-11]，越来越多的检测手段逐渐得到有效的应用，如HPVE6、p16、ki-67等，这些新型的检查指示物有效地帮助相关患者实行分流的管理，促进了宫颈癌检测手段的不断优化[12]。

2014年，HPV的检测手段，被FDA准许用于25岁以下女性进行宫颈癌的初步检查。2015年，美国阴道镜检查与宫颈病理学会（ASCCP）、美国妇科肿瘤协会（SGO）等权威的机构提出了一个具有过渡性质的指南，在该指南的内容中建议年龄大于25岁的女性进行HR-HPV的初次检测，对HPV呈现阳性的对象进行分型的检测方式：如果HPV16和18呈现阳性，就可以进行阴道镜测查；如果属于其他类别具有高度危险性的HPV阳性，就需要通过细胞学进行分流检测；检测的结果为ASCUS（意义不明的不典型鳞状细胞）以上，就需要阴道镜检查，如果检测呈现正常，则在一年后进行联合检测[13-14]。该指南第一次提及对高危型的HPV检查，可以将其作为宫颈癌检测的有效代替的方式。

ACOG于2016年度提出了宫颈癌检测、预防的指南[15]，其中包含2014年中FDA认可罗氏HPV，将这一检查的手段应用25岁以上的女性宫颈癌的检测中，在进行联合的检查中不建议30岁以下的女性进行检测，但可以进行细胞学的检测，以3年作为间隔，周期性地进行检测。在指南中多次强调HPV筛查，体现了宫颈癌筛查领域的重要变化[16]。

1.2 我国HPV分型检测筛查宫颈癌的现状

据世界卫生组织（WHO）的有关数据显示，全球范围大约每年有50万患者新发宫颈癌，其中亚洲近50%，而我国占据上述病例数的28%。另外随着我国人口流动的不断加快，以及一些观念变化，使该疾病的发生率逐渐上升，并且患者出现年轻化。2018年美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的全国癌症发生最新数据显示，其中宫颈癌的出现率在发达国家中没有进入前10，而在发展中国家却占到了第二的位置[17]。在我国，宫颈癌的发生主要集中于中西部，在西部有着较高的死亡率，因为西部地区的筛查技术较为落后，医疗卫生资源缺乏，由此可见我国还肩负着很大的压力，还需要不断的发展与研究，采取有效的措施进行宫颈癌的防治工作[18]。

虽然我国宫颈癌筛查开始得较晚，但是已获得了巨大的进步。2005年，政府在山西省襄垣县建立了宫颈癌防治农村示范基地以及在广东省深圳市建立了宫颈癌防治城市示范基地；2009年，中央直接拨款支持各地开展农村妇女宫颈癌的检查与防治，并搭配与自己适合的宫颈癌筛查方案；同年，宫颈癌筛查被列入我国民生工程：“两癌筛查”项目。2012年开始，每年宫颈癌筛查人数增加1 000万人。2015年，中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会（CSCCP）在我国成立，由妇科肿瘤、妇科、病理学、妇幼保健、流行病学及基础研究多学科组成，着力发展和推动我国宫颈癌的防治水平。2017年CSCCP于3月发布《中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识（一）》[19]和同年5月发布了《中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识（二）》[20]，其中提到：（1）针对高危型HPV 阳性：高危型HPV阳性，行HPV分型检测，如果HPV16/18阳性，直接转诊阴道镜，如果HPV16/18阴性，其余HPV阳性，接下来增加细胞学检测，细胞学≥ASC-US，转诊阴道镜，若细胞学检测阴性，次年再次联合筛查；（2）以细胞学筛查作为初筛时的处理：细胞学为ASC-US，行HPV检测，阴性者次年再次检查，阳性则直接转诊阴道镜，对于不想转诊阴道镜者，半后再次行细胞学筛查，若≥ASC-US，直接转诊阴道镜。（3）细胞学筛查联合高危型HPV检测进行联合筛查时发现异常的处理：若HPV检测阴性，细胞学为ASC-US时，1年后复查；不管阴阳性，只要细胞学＞ASCUS时，都转诊阴道镜；若细胞学阴性，HPV16/18阳性，也直接转诊阴道镜。现今，我国各地区经济资源及卫生资源参差不齐，各级医院应根据自身实际情况，合理选择宫颈癌筛查方案。

2 高危型HPV初筛的争议及展望

现今欧美国家对高危型HPV检测用于宫颈癌初筛仍持保守的态度。宫颈癌前病变和宫颈癌的主要原因是高危型HPV持续性感染，部分HPV阴性的宫颈癌病例也存在，假如采用高危型HPV作为初筛的方法，导致一些宫颈癌患者不能够得到确诊。有些学者[21]认为单纯地将HPV检测作为宫颈癌初次筛查的一线方案还需要今后临床工作来验证，怎样控制HPV检测方法的准确度和如何提高高危型HPV检测在宫颈癌筛查中的特异度都需要研究人员的继续努力。我国人多地广，不同地区的发展水平与文化素养都是不一样的，有些地区还没有意识到宫颈癌筛查的必要性以及科学性，且有经验的细胞学医师严重不足。上述原因使得高危型HPV检测不可能成为我国宫颈癌的主要筛查方法之一，但是目前我国HPV的检测方法较多，且只有少部分经过临床检验。所以，当前最重要的就是根据我国的国情与发展阶段制定出符合人民的宫颈癌筛查方案。

总言而之，目前我国宫颈癌防治之路任重道远，为了兼顾HPV分型检测的有效性和推广性，为了减少中国女性宫颈癌的发生及发展，需建立一个全面的可防可控的体系，加快HPV疫苗的深入研究及推广，并需将宫颈癌筛查和HPV疫苗接种的紧密结合。