LGI1抗体脑炎的临床特点分析

赵志红

富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（LGI1）抗体脑炎是一种由LGI1 抗体参与致病的自身免疫性脑炎。LGI1 是一种分泌性突触蛋白，主要存在于海马、杏仁核、颞叶皮层等边缘系统。LGI1抗体通过干扰突触间蛋白的相互作用而出现一系列临床表现，如认知障碍、精神行为异常、睡眠障碍等［1］。LGI1抗体脑炎是2010年被认识的新型自身免疫性脑炎，国内于2013 年报道首例［2］，此类型脑炎约占自身免疫性脑炎的12.8%［3］。2014年3月—2016年12月我院收治3 例LGI1 抗体脑炎患者，均为男性，血清及脑脊液LGI1 抗体均为阳性。本研究对其临床特点及治疗情况进行分析，并结合文献复习，旨在提高对该病的认识及诊治水平。

1 病例报告

例1 男，59 岁。因发作性意识欠清，左肢无力10 个月余，言语混乱、记忆力下降 1 个月，于 2014 年 3 月 21 日入我院。患者于入院前10个月余无明显诱因出现意识欠清，呼之不应，持续约30 s自行缓解，情绪激动时发作频繁，自觉左肢无力，夜间睡眠中有肢体不自主运动。入院前1个月患者出现言语混乱，不自主运动频繁，伴有幻觉，记忆力明显下降。2013 年6 月于外院就诊，查头MRI 未见异常信号，接受阿司匹林抗血小板聚集、红花黄色素改善循环及氟哌噻吨美利曲辛抗焦虑等治疗，自述症状无改善。入院查体：神清，躁动，查体欠合作，对答部分准确，定向力、记忆力、计算力差，四肢可自主活动，予卡马西平100 mg/次、每日2次，奥氮平2.5 mg/d 镇静；艾司西酞普兰10 mg/d 改善情绪。完善腰穿检查，脑脊液生化：蛋白质0.91 mmol/L，葡萄糖、氯化物均于正常值范围。肝脏肿瘤标志物：铁蛋白406.5 μg/L（参考值范围，22～322 μg/L），甲胎蛋白、癌胚抗原、糖类抗原199 正常；肺胃肠肿瘤标志物未见异常，电解质正常。脑电图可见弥漫性慢波。增强头MRI提示双侧海马异常信号未见明显强化改变。3月22日查血及脑脊液LGI1抗体阳性（++），予甲泼尼龙500 mg/d静脉滴注5 d，联合应用人血免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1静脉滴注5 d，后改泼尼松60 mg/d 口服3 d，逐渐减量至泼尼松5 mg/d口服3 d停用（口服激素疗程12 d）。4月4日患者出院时言语混乱、不自主运动、精神症状好转，但记忆力、计算力、定向力改善不明显。2 个月后因反应迟钝、多睡于2014 年6月8 日再次入院。复查头MRI 平扫及强化示双颞内侧面少许稍高信号，无强化，脑脊液LGI1 抗体阳性（++），予甲泼尼龙500 mg/d 连续冲击治疗5 d，同时联合人血免疫球蛋白治疗。随访半年，患者不自主运动、精神异常、言语混乱好转，但认知功能改善不明显。

例2 男，47岁。因右上肢异常运动4 d，肢体抽搐、记忆力减退3 d，于2016 年11 月25 日入我院。患者于入院前4 d出现右上肢不自主挥动，同时伴大声自言自语，瞬间好转，发作 6～7 次；3 d 前突发四肢抽搐 2 次，5～6 min 缓解，伴舌咬伤及小便失禁，伴意识丧失。患者曾就诊于外院，查头MRI 提示右颞内侧面异常信号，行腰穿检查，脑脊液常规、生化及病毒检测未见异常。发病后患者记忆力减退，睡眠增多，睡眠间断有肢体不自主活动及言语混乱。发病前10余天有胸闷憋气，发病前6 d有腹泻。入院查体：嗜睡，言语流利，反应略迟钝，计算力、记忆力减退，以近期记忆力下降为主。电解质正常，胸片、腹部超声、泌尿系超声未见肿瘤。患者频繁出现右侧面臂肌张力障碍（FBDS），查脑电图未见癫痫波；强化MRI示右颞异常信号未见明显强化（图1A、B）。初步诊断病毒性脑炎，予更昔洛韦0.3 g/次、每日2 次抗病毒及左乙拉西坦0.5 g/次、每日2 次抗癫痫治疗，效果不理想。动态监测血钠最低128 mmol/L，血氯92 mmol/L。结合患者临床特点不除外自身免疫性脑炎，予甲泼尼龙500 mg/d 静脉滴注5 d。2016年11月29日查血及脑脊液回报LGI1抗体阳性（++），加用人血免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1静脉滴注5 d。患者肢体抽搐、不自主运动、睡眠障碍改善，仍有轻度认知水平下降，激素改为泼尼松60 mg/d口服7 d，建议出院后逐渐减量至停用（口服激素疗程约2 个月）。2017 年5 月9 日患者因肢体抽搐、间断言语混乱、行为异常2 d 再次入院。追问病史，曾于门诊复查，建议可停用抗癫痫药物。复查头MRI及脑电图未见异常；予左乙拉西坦0.5 g/次，每日2次控制癫痫，无症状反复。随访半年，患者无肢体抽搐、不自主运动、睡眠障碍等症状出现，且认知功能恢复正常。

例3 男，55岁。因言语混乱、行为异常伴间断抽搐1个月，于2016 年12 月29 日入我院。患者于入院前1 个月无明显诱因出现言语混乱，可间断正确对答，伴行为异常，表现为四肢不自主活动，双手摸索，双下肢不自主抖动，面部间断有挤眉、皱眉，噘嘴等，间断有冲动行为，摔东西，四肢抽搐5次，伴意识不清，每次数分钟缓解。患者于14 d前就诊于当地医院，查血钠125 mmol/L，头MRI 示可疑左侧颞叶内侧面异常信号，予丙戊酸钠0.5 g/次、每日2次抗癫痫，氯硝西泮1 mg/d镇静及补钠治疗，无改善；言语混乱、行为异常逐渐加重，并间断有抽搐。否认前驱感染病史。入院查体：神清，对答基本切题，记忆力、计算力、定向力减退，双上肢有不自主活动。患者躁动，予镇静后行腰椎穿刺，脑脊液生化：蛋白质0.69 g/L，氯化物114 mmol/L，葡萄糖正常；血常规：白细胞计数10.97×109/L，中性粒细胞比例0.774，血钠最低127 mmol/L，血氯87 mmol/L。胸片、腹部超声、泌尿超声未见肿瘤。查头MRI示双侧颞叶内侧肿胀伴异常信号（图1C）；脑电图示广泛导联频繁慢波，并夹杂有类尖波成分，右侧显著。初步诊断：自身免疫性脑炎。2016 年12 月31 日查血及脑脊液回报LGI1抗体阳性（图2）。立即予人血免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1静脉滴注5 d，并予丙戊酸钠0.5 g/次、每日2次抗癫痫及氯硝西泮2 mg/d 镇静治疗，后予泼尼松60 mg/d 口服3 d、40 mg/d口服3 d 治疗，上述症状逐渐好转。2017 年1 月11 日患者出院，建议予泼尼松继续口服，逐渐减量至停用（口服激素疗程20 d）。患者不自主运动、精神行为异常及抽搐好转，仍有记忆力减退。出院1个月后患者再次出现言语混乱、行为异常及抽搐，2017年2月14日于当地医院查头MRI示双侧颞叶内侧肿胀伴异常信号，于2017年2月15日再次入院。住院期间出现癫痫大发作，行24 h 动态脑电图可见低中幅规则慢波，无痫样波发放，予甲泼尼龙1 000 mg/d 静脉滴注3 d，并调整抗癫痫药；查血LGI1 抗体阳性（++），后予泼尼松60 mg/d 口服5 d，出院后逐渐减量至停用（口服激素疗程约3个月）。随访半年患者言语混乱、行为异常、癫痫无复发，但记忆力减退无改善。

2 讨论

LGI1抗体脑炎起病多数无明显前驱感染病史，通常以中老年男性患者居多，首次发病年龄约为60岁，与抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（抗NMDAR）脑炎主要累及青年女性不同［4］。该病多数为急性或亚急性起病，呈单向病程，极少数复发，且具有特征性表现，如FBDS、低钠血症，很少合并肿瘤。

癫痫是LGI1 抗体脑炎常见的临床表现。癫痫发作形式无特异性，本文中例2、3 患者出现癫痫大发作，且一般抗癫痫药物治疗效果欠佳，经免疫治疗后癫痫症状明显改善。FBDS 是该病特征性发作症状，表现为短暂的、频繁的、相对固定模式的肌张力障碍样发作，常累及单侧面部及手臂，也可影响同侧下肢及躯干，严重时可涉及到躯干及对侧下肢，每日可发作数次或数十次。有关此运动障碍是定位于皮质还是锥体外系尚存争议，脑电图可无异常性改变，或只有少数能记录到发作性改变［5-6］。FBDS可以在LGI1抗体脑炎其他症状出现数天或数月之前发生，单独应用抗癫痫药物效果不理想，而免疫治疗效果良好，且早期迅速免疫治疗可能阻止自身免疫性脑炎的发生或进展［7］。本文中仅有例2 患者出现典型FBDS，且为首发症状，对抗癫痫药物不敏感，行免疫治疗后症状明显改善。低钠血症是LGI1 抗体脑炎的另一个特征性表现，约占60%。部分病例低钠血症表现为顽固性，这可能与病变累及下丘脑，进而与抗利尿激素分泌失当有关，或者可能与下丘脑内LGI1 抗体的表达有关［8］，具体原因仍有待进一步研究验证；部分病例低钠血症并非为顽固性，积极补充后即可恢复正常，但是值得引起注意的是其他自身免疫性脑炎却很少合并低钠血症。本文例2、例3患者出现低钠血症，经持续补钠治疗后可短暂纠正，但仍反复出现，给予免疫治疗后低钠血症得以纠正。此外，例2起初发病时血钠在正常范围，随病情进展出现低钠血症，提示血钠水平在一定程度上反映疾病的严重程度。

例1以“发作性意识不清、左肢无力”起病，但同时伴有睡眠中四肢不自主活动，影像学检查未见异常信号，首次误诊为短暂性脑缺血发作，予抗血小板聚集、改善循环代谢等治疗未见改善。除此之外，起初患者症状轻微，临床表现不典型，且家属对于治疗及检查不积极，延误疾病诊治。随病情发展，患者出现言语混乱、认知功能障碍、精神行为异常等症状，且脑脊液结果提示LGI1抗体阳性，予免疫治疗症状改善。对于以发作性肢体无力、意识不清起病的病例报道尚少见，但应该引起注意，防止误诊，且应特别注意患者疾病发展过程中的细节表现，如本例患者首次发病过程中出现肢体不自主运动。

LGI1 抗体脑炎的早期免疫治疗与预后密切相关。一线免疫治疗是糖皮质激素、人血免疫球蛋白及血浆置换。有研究证实，激素联合人血免疫球蛋白治疗较单用激素治疗复发率低，建议起始时联合治疗［9］。例3起始单一人血免疫球蛋白治疗，后改为激素口服治疗，1个月后临床症状加重，予甲泼尼龙冲击治疗后病情无波动及加重。例1、2患者治疗后2个月内有病情波动，可能与激素用药疗程有关，激素减量时应依据患者疾病严重程度、临床特点、恢复情况来调整，国内指南推荐激素总疗程为6 个月左右［10］。由此可见，联合应用及激素应用疗程对疾病进展及复发至关重要，避免治疗不全面、治疗不规范带来不良后果。高度怀疑或一旦确诊LGI1 抗体脑炎应立即免疫治疗，早期积极治疗可阻止疾病进展恶化、降低复发率。研究显示免疫治疗后精神症状、癫痫、FBDS 明显好转，但认知障碍改善效果缓慢或永久存在［11-12］。本文仅有例2认知功能恢复良好，1例遗留认知功能障碍，尤其是记忆力，其具体机制仍有待进一步研究。综上所述，LGI1抗体脑炎的临床特点为急性或亚急性起病，以中老年男性居多，临床以认知功能障碍、精神行为异常、FBDS、癫痫、低钠血症等为特点，影像学提示边缘系统受累为主。临床诊治中应完善患者脑脊液抗体检测，早期予以积极免疫治疗，患者通常恢复良好。