新型冠状病毒肺炎合并颞叶癫痫一例报告

刘会领，王义义，张雪兰

新型冠状病毒属于β 属冠状病毒，肺是其主要的靶器官。在对新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者救治中发现，有的患者可合并神经系统症状。已有文献报道在214例COVID-19患者中78例有神经系统症状，其中53例（25%）有中枢神经系统症状，其中 1 例表现为癫痫［1］。目前尚鲜见 COVID-19 患者合并颞叶癫痫的报道。截至2020年3月15日，我院收治本地COVID-19患者136例，其中1例伴颞叶癫痫发作，报告如下。

1 病例报告

患者 男，56岁。主因发热3 d，于2020年2月11日入本院。患者于入院前3 d 无明显诱因出现发热，体温最高38.6 ℃，无咳嗽咳痰，无喘憋气促，无头痛、腹泻，无乏力。有COVID-19确诊病例接触史。咽拭子新型冠状病毒核酸检测阳性。患者既往体健，无高血压、糖尿病、冠心病、脑血管病、癫痫病史，无饮酒史，吸烟史30 余年，每日20～40 支。无癫痫家族史。

入院查体：体温37.7 ℃，脉搏88 次/min，呼吸21 次/min，血压129/79 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神清语利，双肺呼吸动度一致，心率88次/min，律齐。高级智能正常，颅神经检查未见异常，四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，四肢腱反射（++），双巴宾斯基征（-），感觉、共济、脑膜刺激征检查未见异常。血气分析：pH 7.438，动脉血氧分压[p（O2）]71.4 mmHg，动脉血氧分压/吸氧浓度340 mmHg；血常规：白细胞11.58×109/L，中性粒细胞10.07×109/L（比例0.87），淋巴细胞0.78×109/L（比例0.067），红细胞3.58×1012/L，血红蛋白134 g/L，血小板115×109/L；凝血功能：凝血酶原时间13.3 s（正常参考值10～15 s，以下同），活化部分凝血活酶时间29.7 s（24～40 s），纤维蛋白原6.41 g/L（2～4 g/L），凝血酶时间15.8 s（16～26 s）；肝功能：总胆红素 22.3 μmol/L（3～22 μmol/L），间接胆红素 22.25 μmol/L（0～19 μmol/L），丙氨酸转氨酶20 U/L（21～72 U/L），γ-谷氨酰转移酶27 U/L(15～73 U/L）；肾功能未见异常；血液电解质检测结果：钾3.1 mmol/L（3.5～5.1 mmol/L），钠137 mmol/L（137～145 mmol/L），氯 101 mmol/L（98～107 mmol/L）；心肌酶及心肌标志物：肌酸激酶101 U/L（55～170 U/L），肌酸激酶同工酶6 U/L（0～25 U/L），乳酸脱氢酶483 U/L（313～618 U/L），肌红蛋白103.4 μg/L（0～121 μg/L），肌钙蛋白 0.012 μg/L（0～0.120 μg/L）；C-反应蛋白 213.533 mg/L（0～10 mg/L）；降钙素原0.175 μg/L（0～0.5 μg/L）；D-二聚体0.27 mg/L（0～0.55 mg/L）；白细胞介素-6 51.6 ng/L（0～10 ng/L）；空腹血糖4.5 mmol/L（4.1～5.9 mmol/L）。入院实验室检查提示淋巴细胞计数减少、炎症因子升高、纤维蛋白原增高以及低钾血症。

影像学检查：入院次日胸部CT 提示双肺上下叶及右肺中叶可见多发磨玻璃样高密度影，部分实变，左侧少量胸腔积液（图1a），入院第5天胸部CT提示双肺上下叶及右肺中叶炎性病变，较前明显增大，部分病灶密度较前增高，双侧胸腔积液，左侧较前增多。第8天胸部CT提示肺部炎症继续加重（图1b）。血管彩色多普勒血流成像（2020-02-25）提示双上肢及双下肢动脉硬化，静脉未见血栓。

临床诊断：新型冠状病毒肺炎普通型。

入院后立即予以洛匹那韦利托那韦500 mg 每日2 次口服，重组人干扰素α-2b 雾化抗病毒及补钾治疗。次日患者病情加重，体温最高达39.5 ℃，咳嗽憋气，四肢肌痛、头痛。血气分析提示pH 7.53，p（O2）64 mmHg，动脉血氧分压/吸氧浓度194 mmHg；肝功能显示间接胆红素42.75 μmol/L较之前增高；血钾进一步减低至2.6 mmol/L；心肌酶提示乳酸脱氢酶599 U/L，较前增高；C-反应蛋白268 mg/L，影像学可见肺炎表现（图1a）。临床诊断转型为新型冠状病毒肺炎重型，予以面罩吸氧，头孢哌酮舒巴坦抗感染以及激素治疗。入院后病情持续加重，患者喘息明显，活动受限，生活自理困难。凝血功能异常继续加重，入院第4天（2020-02-14）凝血酶原时间13.6 s，活化部分凝血活酶时间30.8 s，纤维蛋白原达到8.29 g/L，凝血酶时间18.1 s。第5 天动态心电图提示窦性心动过缓，D-二聚体升高至0.8 mg/L，动脉血氧分压/吸氧浓度降到98 mmHg，予以高流量吸氧，临床诊断转型为COVID-19危重型。患者血淋巴细胞计数进行性下降，第6天（2020-02-16）血常规提示白细胞计数9.66×109/L，中性粒细胞计数8.73×109/L（比例 0.904），淋巴细胞计数降至 0.37×109/L（比例0.038）。D-二聚体升高继续加重，第8天（2020-02-18）D-二聚体达到5.79 mg/L。病程中B 型钠尿肽前体升高至2 610 ng/L（2020-02-17），血尿素氮升高至9.0 mmol/L（2020-02-17），血乳酸升高至2.4 mmol/L（2020-02-24）。从病程第6天开始（2020-02-16）出现轻度低钠血症，血钠为136 mmol/L。之后低钠血症持续存在，血钠水平分别为135 mmol/L（2020-02-17），138 mmol/L（2020-02-18），138 mmol/L（2020-02-19），133 mmol/L（2020-02-21），134 mmol/L（2020-02-22），134 mmol/L（2020-02-24），130 mmol/L（2020-02-28），130 mmol/L（2020-03-03），134 mmol/L（2020-03-07），133 mmol/L（2020-03-08）。

2020年2月16日停用洛匹那韦利托那韦，改用阿比多尔0.2 g每日3次，10 d后（2020-02-25）停用。2020年2月18日停用重组人干扰素α-2b雾化。2020年2月29日停用头孢哌酮舒巴坦，加用厄他培南，1周后停用。2月16日加用万古霉素，1周后停用。

经过治疗患者呼吸道症状逐渐改善，2020 年3 月5 日胸部CT提示炎性病变较前吸收，右侧少量气胸（图1c），予以保守治疗。3 月7 日，患者平静时已经无呼吸困难，可下地活动，生活基本自理，鼻导管吸氧时（2 L/min）血氧饱和度为100%。3 月 7 日血气分析示：pH 7.463，p（O2）112 mmHg，p（CO2）36.6 mmHg，剩余碱2.5 mmol/L，动脉血氧分压/吸氧浓度386 mmHg。血常规示白细胞计数6.58×109/L，中性粒细胞计数4.51×109/L（比例0.658），淋巴细胞计数1.46×109/L（比例0.213），红细胞计数3.92×1012/L，血红蛋白134 g/L，血小板计数166×109/L；凝血功能：凝血酶原时间12.4 s，活化部分凝血活酶时间19.5 s，纤维蛋白原2.63 g/L，凝血酶时间18.4 s；B型钠尿肽前体46 ng/L；白细胞介素-6 1.5 ng/L；降钙素原0.04 μg/L；C反应蛋白0.728 mg/L；D-二聚体0.34 mg/L；肝功能：总胆红素22.5 μmol/L，间接胆红素22.45 μmol/L，余无异常；肾功能：血尿素氮10 mmol/L，血肌酐87 μmol/L；血钾4.6 mmol/L，血钠134 mmol/L，存在轻度低钠血症；心肌酶：乳酸脱氢酶507 U/L，略增高，余无异常。3 月8 日胸部CT 提示炎性病变较前吸收，气胸较前好转（图1d）。

2020 年3 月8 日晨起，患者在与医生查房对话中突然出现意识障碍，呼之不应，出现无意识运动，表现为咂嘴、喃喃自语、右手摸索捻衣服，无大小便失禁。查体不能合作，不能对答，双瞳孔等大等圆，光反射灵敏，眼动可。四肢自主活动，肌力检查不配合，四肢腱反射（++），双侧巴宾斯基征（-），感觉、共济检查不配合，脑膜刺激征阴性。症状持续2～3 min，自行缓解。缓解后患者反应迟钝，意识模糊，记忆力下降，回忆工作单位困难，定向力下降，约1 min后缓解，缓解后不能回忆发作过程。患者否认发作前有异常感觉。诊断为癫痫发作。次日头部CT检查未见明显异常（图1e、f）。简易精神状态量表（mini mental state examination，MMSE）评分26分（初中毕业）。患者未同意腰穿检查。3 月9 日患者咽拭子、痰标本以及肛拭子核酸检测全部阴性，随后病情好转，步行出院。随访至3月31日未再出现癫痫发作。

2 讨论

本例患者既往体健，有吸烟史30 余年，无癫痫史及癫痫家族史。具有发热、咳嗽、憋气、肌肉痛等临床症状，血淋巴细胞计数减少，胸部CT 出现特征性影像学改变，有流行病学史，咽拭子新型冠状病毒核酸检测阳性，COVID-19 诊断明确。患者肺部病变严重，动脉血氧分压/吸氧浓度最低时98 mmHg，呼吸衰竭，需要机械通气，诊断为危重型。患者经对症、抗病毒、抗感染、保肝、纠正电解质紊乱等治疗后病情好转。在入院第27 天，患者呼吸道症状改善，胸部CT炎症吸收好转，实验室检查指标包括血中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、凝血功能、肝肾功能、心肌酶等好转，病毒核酸检测转阴，接近出院的时候出现精神运动性癫痫发作。

新型冠状病毒主要攻击呼吸系统，其他器官组织也会受累，包括脑组织。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》指出患者脑组织可出现充血、水肿、部分神经元变性的病理改变［2］。临床中也发现COVID-19 患者可合并中枢神经系统症状。武汉的一项回顾性研究发现，近25%的患者合并头晕、头痛、脑血管病、意识障碍、共济失调、癫痫等临床表现［1］。虽然指南中并未强调神经系统症状及治疗，但在临床中神经系统症状并非少见，需要临床医生在问诊和查房中予以关注，从而进一步全面了解COVID-19。目前相关报道较少，癫痫的报道更少见。

目前，有关COVID-19 患者合并神经系统损害的原因并不清楚，可能原因包括与严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS 病毒）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS 病毒）类似，新冠病毒能够进入中枢神经系统，引起脑组织损伤。另一方面，D-二聚体升高是COVID-19 患者合并急性脑血管病的可能原因［1］。本例出现中枢神经系统受损的症状，表现为颞叶癫痫发作。分析原因有以下可能：（1）患者在病程中出现血纤维蛋白原增高，并随着病情进展进行性增高，最高值达到8.29 g/L，在血纤维蛋白原呈下降趋势时，D-二聚体升高，并逐渐升高到5.79 mg/L，提示COVID-19 对凝血机制的影响，患者体内有血栓形成及继发性纤维蛋白溶解，从而影响血液循环。同时，患者为中老年男性，有吸烟史，周围血管评估存在动脉硬化，不除外颅内外动脉硬化的存在，当患者心肺功能受损时，引起脑组织缺血缺氧。局部血流量减少，大脑容易出现癫痫发作［3］。颞叶海马对缺血缺氧敏感，在患者情绪紧张，注意力集中时出现癫痫发作。（2）病毒感染后的自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）。AE泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，可分为3 种主要类型：抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎（anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis，抗 NMDAR 脑炎）、边缘性脑炎、其他AE综合征。临床可表现为精神行为异常、癫痫发作（起源于颞叶）和近记忆力障碍，可伴有顽固性低钠血症、自主神经功能紊乱［4］。AE的产生与抗神经元抗体有关，目前尚不清楚此类抗体触发的确切机制。病毒感染是AE的诱因之一，往往出现在病毒感染急性期之后［5-6］。该患者在新冠肺炎的恢复期，病毒核酸转阴，血氧饱和度持续正常后出现不自主运动，意识改变，颞叶癫痫发作，同时存在顽固性低钠血症，故不能除外AE。明确诊断需要进行腰穿脑脊液检查明确有无脑脊液白细胞增多,寡克隆区带阳性，进行头部MRI 检查观察有无边缘系统或其他部位异常信号以及血和脑脊液AE相关抗体检查。（3）COVID-19 患者可出现嗅觉损害，提示新冠病毒存在沿神经逆行导致颅内感染的可能［1］。患者病程中出现头痛、恶心呕吐、颞叶癫痫发作的症状，要考虑到病毒经嗅球和嗅束累及颞叶。该患者头CT未见异常，不支持颅内病毒感染诊断，但也不能完全除外，明确诊断需要进行腰穿脑脊液检查明确有无脑脊液常规生化改变，进行头部MRI 检查观察有无脑实质异常信号，对患者的随访也有助于进一步明确诊断。

总之，COVID-19 可以累及多个组织器官，该病例提示临床医生在问诊和查房中要注意发现神经系统症状，一方面及时干预，改善患者预后，另一方面也有助于全面深入了解COVID-19。本文存在较多不足，包括对于颞叶癫痫发作的诊断仅依据临床表现，未能进行脑电图、头部MRI检查以及腰穿脑脊液检查进一步明确诊断。