神经生长因子联合头部亚低温对缺氧缺血性脑病新生儿脑损伤及预后的影响

康莺歌 常 晶 姚爱梅

1)郑州市第七人民医院，河南 郑州 450000 2)郑州市妇幼保健院，河南 郑州 450000

新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)是由于围生期窒息、胎儿宫内窘迫导致的脑组织严重的缺氧缺血性病变，患儿局部脑血流分布和脑组织代谢发生异常改变，临床表现以意识状态改变、肌张力异常、原始反射抑制以及惊厥等中枢神经症状为主，不仅会造成HIE患儿脑组织发生不可逆性损伤，进而发生智力低下、运动发育障碍、脑性瘫痪以及继发性癫痫等多种后遗症，是新生儿致残的重要原因之一，甚至还会导致新生儿死亡的严重后果，给家庭造成极大的经济和心理负担[1]。

目前HIE尚无特效治疗方法，临床治疗原则上以改善脑细胞和神经元功能为主，维持机体内环境稳定，同时积极预防患儿发生惊厥、颅内压增高、脑水肿、代谢性酸中毒以及继发感染等各种并发症。外源性神经生长因子作为一种神经营养剂和保护剂，近年来研究较为透彻，其具有营养和保护神经元、促突起生长和轴突再生等多种生物学活性，可调控神经元的生长发育、分化和再生，有效促进HIE患儿神经损伤后的修复再生和功能特性表达，在缺血性脑卒中、中重度颅脑损伤、缺氧缺血性脑病等多种神经性疾病中的治疗中具有重要价值[2]。本研究观察外源性神经生长因子联合头部亚低温对HIE患儿脑损伤及中远期预后的影响，为治疗方案的选择和应用提供临床依据。

1 对象和方法

1．1研究对象选择2014-01—2019-03在郑州市第七人民医院接受治疗的71例HIE患儿为研究对象，均为足月儿，符合诊断标准，所有患儿家长签署知情同意书，排除有先天性畸形、代谢性疾病、宫内感染以及颅内出血的患儿。将所有研究对象随机分为观察组(36例)和对照组(35例)，观察组男20例，女16例；胎龄37～41(38.86±1.57)周；顺产19例，剖宫产17例；出生体质量2.52～4.63(3.46±0.75)kg，Apgar评分(出生后1 min)2～7(4.47±1.26)分。对照组男18例，女17例；胎龄37～41(38.95±1.59)周；顺产19例，剖宫产16例；出生体质量2.51～4.70(3.50±0.78)kg，Apgar评分(出生后1 min)2～6(4.49±1.25)分。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究通过本院医学伦理委员会批准。

1．2治疗方法2组患儿入院后均立即进行对症支持治疗，包括控制惊厥、维持血气和内环境稳定、降低颅内压、减轻脑水肿等治疗措施。2组均在6 h内给予头部亚低温治疗(YYT-1B亚低温治疗仪)，将患儿头部放入冰帽中，调控仪器使鼻咽部温度维持在33～34 ℃，肛温控制在34～35 ℃，连续治疗72 h，治疗过程中需监测患儿生命体征变化，治疗结束后患儿自然复温，如6 h后肛温未达到36 ℃，需予以远红外辐射复温。观察组加用鼠神经生长因子(武汉海特生物制药股份有限公司，国药准字S20060051)，20 μg加入2 mL注射用水溶液肌内注射，1次/d，疗程为14 d。

1．3观察指标(1)新生儿行为神经测定(neonatal behaviral neurological assessment，NBNA)：2组分别于治疗前、治疗7 d和治疗14 d分别进行NBNA评分，总分40分，均由一名经过专门训练的医师进行评分，评分越低说明脑损伤程度越重。(2)血清学指标：2组：分别于治疗前和治疗14 d采集外周静脉血2 mL，提取血清后，使用ELISA法检测S-100β蛋白、神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)以及髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)等血清学指标水平。(3)预后评价：2组分别于出生3个月和6个月采用贝利婴幼儿发展量表进行智力发育指数(mental development index，MDI)和精神运动发育指数(psychomotive development index，PDI)评定，均由一名经过专门训练的医师进行评分，评分越高说明发育情况越好。

2 结果

2．12组NBNA比较2组治疗7 d和14 d时NBNA评分均高于治疗前，且观察组治疗7 d和14 d时NBNA评分高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2．22组血清学指标比较治疗前2组血清S-100β蛋白、NSE和MBP水平差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗14 d 2组上述血清学指标水平均明显降低，且观察组血清S-100β蛋白、NSE和MBP水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2．32组预后情况比较观察组出生3个月和6个月时MDI和PDI评分均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表1 2组NBNA评分比较 (分，

注：与治疗前比较，*P<0.05

表2 2组血清学指标水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

表3 2组预后情况比较 (分，

3 讨论

HIE的发生机制与脑血流重新分布、脑血管自动调节功能障碍、脑组织代谢改变以及再灌注损伤等因素有关，导致患儿出现脑水肿、神经元坏死、基底神经节变性及脑白质软化等病理性改变[3-4]，造成脑组织和细胞膜严重损伤，对于新生儿后期智力发育以及运动功能发育都会产生影响，常会造成新生儿死亡和远期的神经性瘫痪等严重后果[5]。因此，及时有效的治疗对于促进神经损伤后功能恢复以及改善HIE预后均具有重要意义。选择性头部亚低温治疗是HIE最为常用的治疗手段，一般在出生后6 h内使用，将患儿头部放入冰帽中，可迅速使其头部温度处于亚低温状态，进而有效降低脑部代谢率和耗氧量，减少氧自由基、兴奋性氨基酸以及炎性介质的生成和释放，抑制神经毒性作用和细胞内酸中毒，尽可能避免神经细胞的大量凋亡，减轻新生儿缺氧缺血性脑损伤[6-7]。虽然头部亚低温治疗是国际公认的治疗手段，对于HIE患儿神经系统具有重要的保护作用，但单一应用头部亚低温治疗对于受损神经元功能恢复的效果并不十分显著，目前采用多种治疗措施的联合应用以提高临床疗效。

鼠神经生长因子是从成年小鼠颌下腺中提取的外源性神经因子，作为一种临床研究较为透彻的神经保护剂、营养剂和再生剂，鼠神经生长因子不仅具有抑制神经细胞凋亡坏死以及减少神经毒性作用的功能，还可以诱导机体轴突再生、髓鞘形成以及神经纤维生长，有效促进HIE患儿中枢和周围神经元的生长、发育和再生，对于缺氧缺血性受损神经功能的恢复具有重要意义[8]。本研究发现，2组治疗7 d和14 d时，NBNA评分均较治疗前明显改善，且观察组NBNA评分显著高于对照组，与既往研究结果相符[9]，说明鼠神经生长因子与头部亚低温联合治疗，不仅可以有效减少HIE患儿神经细胞凋亡数量，避免神经功能进一步损伤，并且鼠神经生长因子还具有保护营养和保护神经元、促突起生长、轴突再生的生物学活性和功能，可发挥脑组织缺氧缺血后的保护作用，促进HIE患儿的行为神经功能有效恢复，防止各种神经系统后遗症和神经性伤残的发生。

研究表明，许多血清学指标检测对于HIE的诊断具有重要临床价值，如S-100β蛋白、NSE和MBP是监测脑损伤病情程度的重要指标，S-100β蛋白在神经胶质细胞的增殖分化以及维持钙稳态方面均具有重要作用。NSE主要存在于神经元细胞浆中，在糖酵解代谢过程中发挥重要作用，MBP含有多种碱性氨基酸，主要维持髓鞘结构和功能的稳定。当脑组织受到损伤时，神经元细胞膜的完整性遭到破坏，S-100β蛋白、NSE和MBP等会大量渗入到脑脊液中，并通过受损的血脑屏障入血，因此检测以上3种指标的血清水平对于评价神经系统损伤情况具有重要意义[10-12]。本研究发现，2组治疗14 d时，S-100β蛋白、NSE和MBP等血清学脑损伤指标水平均较治疗前明显降低，且观察组上述脑损伤相关指标均明显低于对照组，与既往研究[13-14]结果相符，说明鼠神经生长因子通过抑制氧自由基作用和炎症反应，减轻脑组织受损，并可促进受损神经元的再生修复，有利于脑组织的功能恢复。因此，HIE患儿在应用鼠神经生长因子联合头部亚低温治疗后，可较单纯应用亚低温治疗的对照组患儿更为显著地改善血清S-100β蛋白、NSE和MBP等脑损伤相关指标水平，积极发挥脑保护作用。本研究还发现，观察组患儿在出生3个月和6个月时MDI和PDI评分均明显高于对照组，说明鼠神经生长因子与亚低温联合治疗可促进脑损伤后神经再生，促进神经细胞的电生理作用和神经支配功能的恢复，缓解HIE患儿肌张力异常和原始反射抑制的状态，进而提高HIE患儿智力和运动发育状况，有效改善远期预后及生活质量，尽可能减轻后遗症的严重程度。

鼠神经生长因子联合头部亚低温治疗可促进HIE患儿行为神经功能的恢复，改善血清生物学指标水平，提高智力和精神运动的发育，临床疗效显著，可在临床推广应用。