降钙素原在幕下开颅术后颅内感染诊断中的价值

王洪新 魏晓霞 郭爱叶

河南省人民医院，河南 郑州 450003

颅内感染是神经外科手术后严重的并发症，可引起较高的致残率和致死率[1]。幕下开颅手术又是颅内感染的危险因素之一[2]，同时幕下手术因硬膜缝合不严密，骨瓣不能复位而常出现皮下积液、脑膜膨出，继之出现体温升高，又对颅内感染的诊断产生干扰。所以，寻找快速准确的颅内感染诊断方法，对于幕下开颅手术尤为重要。颅内感染诊断的金标准是脑脊液细菌培养，但所需时间长，阳性率低，有报道细菌性脑膜炎仅有50%～70%的阳性率[3]，不能满足临床需要。在体温升高后，脑脊液培养结果出来之前的这个时间窗，如何快速诊断颅内感染，对临床治疗有重要的指导意义。

降钙素原由116个氨基酸组成，它是细菌感染的指标，生理状态下由甲状腺C细胞合成；脓毒症时，在内毒素或细胞因子，如白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α存在的情况下，可由白细胞和其他器官(如肺、肝、肾脏等)中的实质细胞产生[4]。虽然其在评估各种感染性疾病的严重程度及预后中应用越来越广泛[5]，但在脑脊液中的研究较少，最佳临界值(cut-off值)也没有统一的标准，所以脑脊液PCT尚未大规模进入临床应用。本研究收集幕下开颅术后患者，分析脑脊液和血浆中PCT浓度，结合血常规和脑脊液常规及生化检查，了解其对颅内感染的诊断价值。

1 资料与方法

1．1研究对象收集河南省人民医院神经外科2019-02—10幕下开颅手术后疑似颅内感染的58例患者，男33例，女25例，年龄2～72(32.5±8.7)岁。颅内感染的诊断采用美国感染性疾病协会的标准[6]：(1)临床表现：意识障碍，颅内压增高三联征，脑膜刺激征，体温升高；(2)影像学改变；(3)血液检查(白细胞计数>10×109个/L)；(4)脑脊液检查：外观浑浊，脑脊液细胞数>200×106个/L，如混有血液，白细胞按校正公式计算：白细胞(脑脊液)校正数=白细胞(脑脊液)测量值—[白细胞(血液)×红细胞(脑脊液)/红细胞(血液)]，脑脊液含糖量<2.6 mmol/L，蛋白>0.45 g/L；(5)脑脊液培养阳性。符合(1)～(5)为病原学诊断，符合(1)～(4)为临床诊断。以此标准将患者分为感染组和未感染组。

1．2标本收集留取患者血液标本，在排除颅内压增高可能导致脑疝的危险后，通过腰穿、腰池外引流、脑室外引流收集脑脊液。

1．3研究方法血液标本行血常规和PCT检查，脑脊液标本行常规、生化和PCT检查。

2 结果

2．1感染组脑脊液培养结果感染组30例，非感染组28例，感染组培养阳性12例，其中凝固酶阴性葡萄球菌4例，金黄色葡萄球菌3例，不动菌属3例，肠球菌属1例，铜绿假单胞菌1例。

2．22组血液白细胞、PCT及脑脊液白细胞、蛋白、含糖量、PCT比较2组血液白细胞比较差异无统计学意义(P>0.05)，其余差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2．3各指标诊断颅内感染的特异度和敏感度脑脊液PCT在cut-off值为0.4 ng/mL，敏感度86.4%，特异度95.8%；血液PCT在cut-off值为0.25 ng/mL，敏感度63.8%，特异度79.5%。相对其他指标，脑脊液PCT对颅内感染的诊断效能最高。见表2。

表1 2组各指标比较

注：BWBC：血液白细胞；CWBC：脑脊液白细胞；BPCT：血清降钙素原；CPCT：脑脊液降钙素原；CG：脑脊液含糖量；CP：脑脊液蛋白

表2 各指标对颅内感染的诊断价值

3 讨论

鉴于颅内感染的严重后果，正确诊断、及时应用抗菌药物是治疗的关键环节。但如果在颅内感染不明确，不加选择地滥用抗菌药物，又会造成耐药菌的产生。脑脊液的常规和生化检查对诊断缺乏特异性。降钙素原已被证明是细菌感染的理想生物标记，可在感染后数小时快速升高，对感染的早期诊断有帮助，同时可作为应用抗生素的指标[7]。降钙素原是呼吸道感染、急性胰腺炎、心内膜炎等各种感染的特异性和敏感性指标[8]。PCT还与感染的持续时间和严重程度相关，对预测危重感染患者的死亡风险也具有价值[9]。幕下手术较幕上手术有更高的感染率，一旦感染不能及时控制，可波及脑干；还可引起急性脑积水，导致严重后果。因此，及时诊断颅内感染，是减少幕下手术后并发症的重要环节。

本研究中颅内感染组共培养细菌12株，菌株依次是凝固酶阴性葡萄球菌、不动菌属、金黄色葡萄球菌、肠球菌属、铜绿假单胞菌。虽然脑脊液培养是诊断颅内感染的金标准，但常需要3 d左右的时间，本组阳性率较低，只有40%。一方面，颅内感染组包括无菌性脑膜炎，所以阳性率偏低；另一方面，说明面对颅内感染，除细菌培养外，需要更多的生物标记进行补充。

关于PCT在颅内感染中的作用，KONSTANTINIDIS等[10]通过测定脑脊液的PCT发现，相对于病毒性脑膜炎和非感染性疾病患者，细菌性脑膜炎患者明显升高(P<0.001)，同时发现细菌性脑膜炎患者中成人较儿童有更高的PCT值(P=0.0315)，认为脑脊液的PCT对诊断细菌性脑膜炎有重要价值。关于手术后脑脊液中PCT的变化，ALONS等[11]设计了同样的3组患者，他们也得出同KONSTANTINIDIS等[10]一样的结论，同时发现PCT对手术后脑膜炎的诊断更具有价值。本研究中，幕下感染组PCT值与非感染组比较有显著性差异(P<0.001)。在幕下手术中，以PCT为感染指标，可迅速对颅内感染作出反应，如指标上升及时应用抗菌药物控制感染；如指标不高，排除感染，可不应用抗菌药物避免耐药菌的产生。KONSTANTINIDIS等[10]也认为以PCT为基础可减少抗菌药物的应用。另外，本研究还发现因严重颅内感染放弃治疗的2例患者，脑脊液PCT分别高达0.9 ng/mL和1.1 ng/mL，提示脑脊液PCT可能还与感染程度及病情预后有关。

血清PCT、脑脊液PCT对诊断细菌性脑膜炎孰优孰劣一直有争议。SANTOTORIBIO等[12]研究认为血清PCT较脑脊液PCT有更高的准确性。而SHOKROLLAHI等[13]发现，在健康人的血清和脑脊液中PCT是非常低的，在病毒性感染中增高不明显，而在细菌性感染时两者都升高明显，随着治疗的好转，逐渐下降。但两者相比，脑脊液PCT有更高的敏感性。CHOI等[14]研究发现，血清PCT只有80%的特异度，50%的敏感度，对术后脑膜炎的诊断有局限性，只有联合C反应蛋白和白细胞计数才能提高诊断的准确性。本研究中，颅内感染组血PCT和脑脊液PCT均较非感染组升高，但脑脊液PCT大于血清PCT。关于脑脊液PCT升高的原因，有假说认为颅内炎症导致血脑屏障破坏，血浆中的PCT渗入脑脊液，或腰穿时的损伤致血液进入蛛网膜下腔。但ALONS等[11]将细菌性脑膜炎患者按脑脊液红细胞计数分为高低组，发现2组PCT无差别，因此上述假说不成立。同时又将细菌性脑膜炎分为术后脑膜炎和社区获得性脑膜炎，前者的脑脊液PCT/血浆PCT值大于后者，因此推测脑脊液PCT升高是由于神经外科术后细菌的直接侵入所致。而血浆PCT低，可能与颅内感染重，但全身感染症状较轻有关。另外，最近的一项研究表明，PCT是由三叉神经胶质细胞对炎症反应产生的，这使得中枢神经系统的局部产生更有可能[15]。除脑脊液PCT和血PCT在诊断价值上的不同外，对抗菌药物的指导作用也有所不同。LI等[16]发现颅内感染患者在应用抗生素后血浆PCT可能正常，脑脊液培养阴性，此时仅有脑脊液PCT对抗生素的指导也有作用。

常规的血液和脑脊液实验室检查对颅内感染有一定帮助。本组血常规中，虽然感染组白细胞较非感染组平均值高，但2组无明显差异(P>0.05)。颅内感染出现脑脊液细胞数增高，蛋白高，含糖量降低，但有12%的脑膜炎患者与此不符合[17]。2组间脑脊液白细胞、含糖量、蛋白有显著差异(P<0.05)，但对颅内感染的敏感度、特异度与脑脊液PCT相比，仅脑脊液白细胞具有较高的敏感性，但特异性较低。SANAEI等[18]发现以脑脊液白细胞321×106个/L为cut-off值，细菌性脑膜炎的敏感性和特异性分别为80.6%和81.4%。PCT水平作为一种非常敏感和特异的标志，用于区分细菌和病毒性脑膜炎，以0.5 ng/mL为cut-off值，敏感度和特异度分别为99%和83%。脑脊液PCT与脑脊液白细胞增高有相关性，而与血液中的白细胞无明确相关性，提示脑脊液PCT的来源可能与脑脊液中的白细胞有关。所以，脑脊液常规虽然是颅内感染的重要指标，但脑脊液PCT较之更加准确。本研究也证实了上述观点，发现1例幕下表皮样囊肿患者，术后脑脊液细胞数曾达到2 500×106个/L，体温39 ℃，脑脊液PCT 0.68 ng/mL，血液PCT 0.15 ng/mL，脑脊液培养阴性，诊断为颅内感染，经腰池引流及抗生素应用，体温正常，脑脊液PCT降至0.02 ng/mL，但细胞数持续在300×106个/L左右，经多种措施无下降。最后考虑细胞数特异性较低，脑脊液PCT正常，遂拔除引流管，停用抗生素，随访1 a，患者无异常，说明脑脊液PCT较脑脊液白细胞具有更高的准确性。

幕下手术后感染组血清和脑脊液中的PCT较非感染组明显增高，对于继发颅内感染，脑脊液中的PCT较血清PCT更有价值。但本研究也有局限性：(1)样本量小，所得的cut-off值可能有所偏差；(2)只在一个时间点测量了PCT值，由于经济原因，无法每天动态监测PCT。如果研究进一步深入，PCT在颅内感染中的作用会进一步得到阐述，对治疗方案的选择会提供更好的帮助。