TIA/轻型缺血性卒中患者认知功能障碍与血清尿酸及Aβ1-42浓度的相关性研究

张惠莉 张燕柳 陈国军 郑文权 于 艳

平煤神马医疗集团总医院，河南 平顶山 467000

世界卒中组织在2010年年世界卒中日中宣布在世界范围内，每6 s就会有1人因卒中而死亡。脑卒中也是国人死亡的第一位原因。脑卒中不仅能够造成肢体活动障碍、语言障碍等身体残疾，而且也影响患者的认知功能，从而影响其日常生活质量及康复效果。短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)[1]和轻型卒中(minor stroke)[2]由于临床神经功能缺损症状轻微，目前许多研究及指南只关注卒中的二级预防，而忽视了其认知损害。新近的一项回顾性研究显示，TIA患者与健康对照相比增加了45%认知损害发生风险[3]。另有研究表明，TIA患者在发病急性期、3个月、1 a时认知功能损害的发生概率分别为70%、45%、32%[4]。因此探索能够早期预测TIA/轻型缺血性卒中后认知功能障碍的实验室指标，对于减少认知功能障碍的发生具有重要意义。血尿酸水平作为实验室易得的指标，其与脑卒中的关系一直存在争议，而其与卒中后认知功能的关系也有待探讨。研究显示，低水平的血尿酸与认知功能的快速下降有关[5]，从而证明高水平的血尿酸可能对神经有保护作用。另外也有研究显示，血尿酸的浓度增高提高了认知障碍的风险[6]。β-淀粉样蛋白(amyloid beta-protein，Aβ)的一个亚型Aβ1-42，其在脑脊液中的浓度已于2011年被美国阿尔茨海默病学会及国家衰老研究所纳入到阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的诊断标准中。研究发现，脑缺血后可产生Aβ，异常增多的Aβ可在脑组织中沉积形成致密斑块。但脑脊液的获取具有创伤性，相对血液标本获取患者更容易接受。因此本研究通过留取TIA/轻型缺血性卒中后认知功能障碍患者的血液标本，检测血Aβ1-42及尿酸水平，探讨其与认知功能变化的相关性，以期为疾病早期的高危人群早期预报、早期干预提供理论依据。

1 资料和方法

1．1病例选择连续收集2019-01―2019-12平煤神马医疗集团总医院神经内科收治的TIA/轻型缺血性卒中患者138例，其中TIA患者40例，轻型缺血性卒中患者98例，男86例，女52例。纳入标准：(1)TIA诊断符合中国短暂性脑缺血发作专家共识(2011年版)推荐的定义[7]；(2)轻型卒中诊断符合美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≤3分的急性缺血性脑卒中[2]；(3)年龄45～75岁，临床资料完整，发病至就诊时间≤3 d；(4)发病前无认知功能障碍，能够进行正常的日常社会活动；能够配合检查(包括神经心理学测验)。排除标准：(1)接受溶栓或血管内治疗的患者；(2)严重的肝、肾、心脏等系统疾病，近期服用过影响血尿酸水平的药物的患者；(3)患者已知的病史中包括可影响认知功能评估的疾病或神经系统其他疾病(如遗传变性病、颅内感染、癫痫、帕金森病、脱髓鞘病、脑肿瘤等)；(4)由于视力障碍、语言障碍、听力障碍、运动障碍等不能完成神经心理学检查；(5)影像学存在脑白质变性、脑萎缩；(6)存在焦虑或抑郁状态的患者[汉密尔顿焦虑量表(HAMA)>7分或汉密尔顿抑郁量表(HAMD)≥8分]，或有其他精神疾病史的患者；(7) 有长期药物或酒精滥用史的患者。

正常对照组为人口学信息(年龄、性别、受教育程度)、病史(高血压史、糖尿病史)及吸烟史与TIA/轻型缺血性卒中患者相匹配、认知功能正常的体检者，共70例。缺血性卒中组与正常对照组基线临床指标的差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。所有研究对象或其法定代理人均签署知情同意书，本次研究获得平煤神马医疗集团总医院伦理委员会的批准同意。

表1 缺血性卒中组与正常对照组一般资料比较

1．2临床资料收集所有受试者均由经过专业培训的经验丰富的2名神经内科医师收集病史资料，包括人口统计学信息，如年龄、性别、受教育年限，既往病史(高血压史、糖尿病)，吸烟史(平均每天吸烟1支及以上并连续1 a及以上者)，体格检查、辅助检查结果(实验室及影像学检查)，以及患者住院当天NIHSS评分，入院14 d蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment scale，MoCA)及HAMA、HAMD评分。其中认知(MoCA)及负性情绪(HAMA、HAMD)评估之间间隔至少 3 h。

采用北京版蒙特利尔认知评估量表，总分30分，以26分为截断点(如受教育年限≤12 a则总分加1分)，将TIA/轻型卒中患者分为认知功能障碍组及认知功能正常组。

1．3检测方法所有患者入院次日清晨空腹(采血前空腹8 h)采静脉血，立即送检本院检验科，分离血清，置低温保存待测。血尿酸(UA)采用酶法测定，采用全自动生化仪测定。Aβ1-42 浓度采用双抗体夹心ELISA法测定。

2 结果

2．1TIA/轻型缺血性卒中组与对照组MoCA评分及血尿酸、Aβ1-42水平比较TIA/轻型缺血性卒中患者的认知水平低于正常对照组(P<0.001)，血尿酸水平较对照组高(P<0.001)，血清Aβ1-42 水平明显低于对照组(P<0.001)。见表2。

表2 缺血性卒中组和对照组MoCA评分及血尿酸、Aβ1-42水平比较

2．2TIA/轻型缺血性卒中后认知功能障碍组与TIA/轻型缺血性卒中后认知功能正常组一般资料比较TIA/轻型缺血性卒中后认知功能障碍组(卒中后认知障碍组)与TIA/轻型缺血性卒中后认知功能正常组(卒中后认知正常组)MoCA评分比较差异有统计学意义(P<0.001)。卒中后认知障碍组的受教育年限较卒中后认知正常组短(P=0.001)；高血压患病率高(P<0.001)，余资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 卒中后认知障碍组与卒中后认知正常组一般资料比较

2．3TIA/轻型缺血性卒中后认知功能障碍组与TIA/轻型缺血性卒中后认知功能正常组血尿酸浓度、血Aβ1-42浓度比较卒中后认知障碍组的血尿酸浓度较卒中后认知正常组高(P=0.002)，血 Aβ1-42浓度较卒中后认知正常组低(P=0.002)。见表4。

2．4TIA/轻型缺血性卒中后认知功能障碍的影响因素分析将单因素分析有差异的因素(受教育年限、高血压病史、血尿酸浓度、血 Aβ1-42 浓度)进行 Logistic 回归多因素分析，排除混杂因素后，结果显示：低受教育年限(OR=1.243，OR95%CI=1.045～1.478，P=0.014)，高血压(OR=4.062，OR95%CI=1.383～11.925，P=0.011)，高血尿酸浓度(OR=0.983，OR95%CI=0.973～0.993，P=0.001)，低血清Aβ1-42浓度(OR=1.011，OR95%CI=0.983～1.093，P=0.045)是缺血性卒中后认知障碍的独立危险因素。

2．5血尿酸、Aβ1-42浓度与TIA/轻型缺血性卒中后认知功能障碍的相关性分析应用 SPSS 软件，行 Pearson 相关分析，结果显示血尿酸浓度与MOCA评分呈负相关(r=-0.374，P=0.010)，Aβ1-42浓度与 MOCA 评分呈正相关(r=0.512，P<0.001)。

表4 卒中后认知障碍组与卒中后认知正常组血尿酸浓度、血Aβ1-42浓度比较

3 讨论

脑卒中严重危害人类健康，因卒中导致的我国人民残疾率高达75%，发病率呈逐年上升趋势。研究显示，脑卒中除了引起各种躯体症状和体征，64%的脑卒中患者有不同程度的认知功能障碍[8]，患者的记忆力、空间定向能力、分析定向能力等降低，严重影响患者的生活质量、生存时间，给患者、家庭、社会带来了极大精神及经济负担。一直以来，短暂性脑缺血发作和轻型缺血性卒中被认为预后良好，但近期研究显示，TIA 和轻型卒中后认知障碍的发生率存在很大的差异，发生率5%～70%[4，9]。除了神经心理学评估，探索能够早期预测TIA/轻型缺血性卒中后认知功能障碍的实验室指标，以便于早期干预，对于减少认知功能障碍的发生具有重要意义。

尿酸是嘌呤的代谢产物，多年来对于尿酸与脑卒中之间的关系存在争议[10]。尿酸作为人体内特有的天然抗氧化剂，具有清除氧自由基的作用，认为其能减轻缺血性脑卒中的缺血再灌注损伤，从而促进神经功能的恢复。而另外也有研究[11]发现，老年人血尿酸的水平越高，相应的认知功能的风险就越高，国内也有研究[12]显示，高水平的血尿酸与老年脑梗死患者认知功能障碍的发生及发展相关 。鹿特丹研究证实，高水平的血尿酸和脑萎缩及认知功能障碍相关[13]。VANNORSDALL等[6]研究发现，高水平的血尿酸与脑缺血患者的记忆力、运算速度、言语流利性下降和白质高信号等相关。本研究发现，入院时高浓度的尿酸水平与TIA/轻型缺血性卒中后早期认知功能障碍的程度呈正相关，与以上研究结果一致。

高浓度的血尿酸水平影响TIA/轻型缺血性卒中后认知功能可能机制为：(1)高浓度的血尿酸水平可引起机体出现微炎症状态，从而产生氧化应激，出现微血管病变、小动脉玻璃样变、大动脉粥样硬化，血管病变可加重脑组织缺血缺氧，影响海马代谢，使大脑中乙酰胆碱的含量降低，引起认知功能受损，研究发现，动脉粥样硬化的程度与认知功能障碍的程度呈正相关[14]；(2)高浓度的血尿酸水平能刺激超敏 C 反应蛋白、肿瘤坏死因子-α等炎性介质产生，加重氧化应激，加重脑白质损伤，从而造成认知功能损害。本研究显示，尿酸水平的升高与早期认知功能损害相关，提示血尿酸水平参与TIA/轻型缺血性卒中认知障碍的发生，可作为评估认知功能的指标。

β-淀粉样蛋白是构成AD的特征性病理表现中的神经炎性斑(以往称老年斑，SP)的核心成分。研究发现，43%的血管性痴呆患者脑中也有淀粉样蛋白(Aβ)沉积和神经纤维缠结(NFT)。脑内 Aβ是由其前体物质β淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)连续水解而成的，主要包含 Aβ1-40 和 Aβ1-42 两种形式。2011 年美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病学会将 Aβ1-42 纳入到 AD 痴呆新的诊断标准中。Aβ1-42可降低 ATP 的合成水平，破坏线粒体的结构和功能，诱导细胞调亡、增加氧自由基的生成，还可降低葡萄糖利用率、增加氧化应激水平。因此Aβ1-42具有较强的细胞毒性。有证据表明，在散发AD的发病机制中脑组织缺氧起着一定作用。PLUTA等[15]研究发现，脑缺血在导致 Aβ沉积中起着重要作用。在脑卒中动物模型和血管性痴呆患者的脑组织均有 Aβ1-42 沉积现象。Aβ1-42 与 Aβ1-40 相比更容易聚集，从而形成 Aβ沉淀的核心，这可能是脑梗死后血清Aβ1-42浓度降低的原因之一。

TIA/轻型缺血性卒中后认知障碍组血清 Aβ1-42 浓度较TIA/轻型缺血性卒中后认知功能正常组明显下降，说明TIA/轻型缺血性卒中后认知障碍患者血清 Aβ1-42 浓度显著下降，低水平的血Aβ1-42是TIA/轻型缺血性卒中后认知障碍的独立危险因素之一。

高水平的血尿酸浓度与低水平的血 Aβ1-42 浓度均与TIA/轻型缺血性卒中后的认知障碍存在相关性，可能作为提示TIA/轻型缺血性卒中后认知功能障碍的指标。但本研究具有局限性，首先样本量较小，缺乏大样本实验研究的支持，其次评估患者认知功能的时间节点为发病早期，未对患者远期的认知功能进行评估；本实验未对缺血性脑卒中的病灶部位进行分类，这也可能会影响实验结果。对于血尿酸及血Aβ1-42浓度对TIA/轻型缺血性卒中后认知功能影响仍需要大量基础及临床试验进一步明确。