氯沙坦钾氢氯噻嗪片的制备

刘秀敏

【摘 要】目的：优化氯沙坦钾氢氯噻嗪片的处方及制备工艺。方法：通过单因素考察了填充剂的选择、粘合剂的用量、崩解剂的用量、润滑剂的用量进行考察，确定了最终处方，并测定了原研制剂和自制制剂在四种溶出介质中的溶出曲线。最终确定了处方为：氯沙坦钾50 mg，氢氯噻嗪12.5 mg，预交化淀粉75mg，微晶纤维素25mg，PVPP10mg，硬脂酸镁1mg，采用3%浓度的HPMC为粘合剂制粒后进行压片而成。结论：通过该方法制备的制剂工艺稳定，制得的氯沙坦钾氢氯噻嗪片与市售制剂溶出行为相似，稳定性好。

【关键词】氯沙坦钾;氢氯噻嗪;高血压

高血压是一种不仅以动脉压升高为特征，而且伴有心脏、血管、脑和肾脏等器官功能性或器质性改变的全身性疾病。高血压主要的发病机制是由于各种原因引起交感肾上腺能系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能亢进，导致体内小动脉强烈收缩，并且水钠潴留，从而引起高血压病 [1]。高血压属于全身性慢性疾病，长时间高血压可损及心、脑、肾等重要靶器官，甚至引起高血压并发症，控制高血压的主要手段是舒张全身小动脉及排除体内过多的水分。

高血压患者中，有相当一部分人单用一种降压药达不到降压的效果，需要用两种或两种以上的降压药才能使血压正常。因此，临床上常联合应用几种降压药物治疗，药物的协同作用可使疗效提高，几种药物共同作用，可减少各药的剂量，减少每种药物的副作用，使血压下降的平稳，提高病人的依从性 [2]。本研究氯沙坦钾氢氯噻嗪片剂就是由氯沙坦钾与氢氯噻嗪组成的复方降压制剂。氯沙坦钾氢氯噻嗪片，由杭州默沙东制药有限公司生产，商品名"海捷亚"。本药是第一个血管紧张素II受体（AT1）拮抗剂和利尿剂的复方制剂。适用于联合用药治疗高血压的患者。本品为黄色椭圆形薄膜包衣片，除去包衣后显白色。

目前国内的片剂生产工艺主要采用湿法制粒，较少采用粉末直接压片等其他工艺。湿法制粒制备工艺成熟，流动性好，装量差异限度小，因此本试验优选湿法制粒压片工艺。湿法制粒（wet granulation）是将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体粘合剂，从而制备颗粒的方法。该方法主要靠粘合剂的作用使粉末粒子间产生结合力。由于湿法制粒的颗粒具有外形美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，在医药工业中应用最广泛[3]。

1 仪器与试药

1.1仪器

TDP单冲压片机（上海天祥·健台制药机械有限公司）;ZPS-D8旋转式压片机（上海天九机械制造厂）;BY300A小型包衣锅（上海黄海药检仪器厂）;ZRS-8G智能溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）;片剂硬度测定仪（上海黄海药检仪器厂）;微量分析天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司）;DHG-9140A型电热恒温鼓风干燥箱（上海益恒实验仪器有限公司）;KQ5200超声波清洗器（昆山市超声波仪器有限公司）;LC-2010C高效液相色谱仪（日本岛津公司）;PHS-3C精密酸度剂（北京赛多利斯仪器系统有限公司）

1.2 药品和试剂

氯沙坦钾原料药（浙江天宇药业有限公司，批号20100501）;氢氯噻嗪原料药（常州制药厂有限公司，批号20100102）;氯沙坦钾氢氯噻嗪市售制剂（杭州默沙东制药有限公司）;微晶纤维素（MCC，1：湖州食品化工联合公司;2：营口第二制药厂;3：PH 101，德国JRS公司;4：PH102，德国JRS公司）;预胶化淀粉（山东聊城安信药用辅料有限公司）;乳糖（Cellactose 80）（德国美剂乐公司）;低取代羟丙基纤维素（湖州展望药业有限公司）;硬脂酸镁（上海运宏辅料有限公司）;欧巴代（上海卡乐康包衣技术有限公司）

2 方法与结果

2.1 溶出度测定方法

取氯沙坦钾氢氯噻嗪片，按照中国药典2015年版二部附录XC溶出度测定法第一法（篮法）的规定进行试验。将片剂置于篮法中，以900ml经脱气的蒸馏水为溶出介质，转速为100rpm，温度为（37±0.5）℃，分别于10，20，30，45，60 min取液5ml，同时补充等量同温新鲜介质，滤过，弃去初滤液，取续滤液，照含量测定方法分别测定氯沙坦钾和氢氯噻嗪的含量并计算累积溶出百分率。

2.2制备工艺

通过辅料相容性试验，证实了上述辅料对主藥没有影响。由于处方中氯沙坦钾的含量较大而且静电吸附现象严重，流动性差，因此要通过制粒来改善其流动性。

将原料药于60℃干燥2h后分别过100目筛备用，按照处方量称取氯沙坦钾、氢氯噻嗪和除润滑剂以外的其它辅料，按等量递增法混合，并过60目筛混合均匀，加入粘合剂制“软材”，过20目筛制粒，于60℃烘2h，18目筛整粒。加入润滑剂，混合均匀后压制片芯，片芯硬度在6-8kg/cm2左右。将适量欧巴代溶于溶剂中，配制成一定浓度的混悬液，即得。将片芯放入包衣锅中预热15min后开始包衣，包衣锅转速10rpm，包衣液喷速约4.5rpm，包衣温度37℃，至包衣膜增重达到要求后停止包衣，将包衣片于40℃干燥15min以除去残余水分，即得。

2.2.1 填充剂的选择

本品每片含氯沙坦钾50 mg和氢氯噻嗪12.5 mg，故处方中需加入适量填充剂，选择常用的微晶纤维素、预胶化淀粉作为填充剂，以外观、重量差异、硬度、崩解时限为主要考察指标进行处方筛选。处方1：氯沙坦钾50 mg，氢氯噻嗪12.5 mg，预交化淀粉100mg，PVPP 5mg，硬脂酸镁0.5mg，采用2%浓度的HPMC为粘合剂制粒;处方2：氯沙坦钾50 mg，氢氯噻嗪12.5 mg，微晶纤维素100mg，PVPP 5mg，硬脂酸镁0.5mg，采用2%浓度的HPMC为粘合剂制粒;处方3：氯沙坦钾50 mg，氢氯噻嗪12.5 mg，预交化淀粉75mg，微晶纤维素25mg，PVPP 5mg，硬脂酸镁0.5mg，采用2%浓度的HPMC为粘合剂制粒。由结果可知，处方1颗粒的可压性较差，片面外观不光滑，处方2粉末的可压性较好，但是流动性较差，处方3颗粒的流动性和可压性均有改善，因此选择处方3作为片剂的填充剂。

2.3.2粘合剂浓度的选择

分别选用不同浓度的羟丙甲基纤维素（HPMC）为粘合剂，考察粘合剂浓度对药物溶出的影响。处方4：氯沙坦钾50 mg，氢氯噻嗪12.5 mg，预交化淀粉75mg，微晶纤维素25mg，PVPP 5mg，硬脂酸镁0.5mg，采用3%浓度的HPMC为粘合剂制粒。处方5：氯沙坦钾50 mg，氢氯噻嗪12.5 mg，预交化淀粉75mg，微晶纤维素25mg，PVPP 5mg，硬脂酸镁0.5mg，采用5%浓度的HPMC为粘合剂制粒由结果可知，处方4制备的颗粒适中，处方5制备的颗粒较硬，因此确定粘合剂的浓度为3%，但是处方4和处方5片剂的溶出度均较慢。

2.3.2崩解剂种类的选择

分别选用不同用量的交联聚维酮（PVPP）为崩解剂，考察崩解剂用量对药物溶出的影响。处方6：氯沙坦钾50 mg，氢氯噻嗪12.5 mg，预交化淀粉75mg，微晶纤维素25mg，PVPP10mg，硬脂酸镁0.5mg;处方7：氯沙坦钾50 mg，氢氯噻嗪12.5 mg，预交化淀粉75mg，微晶纤维素25mg，PVPP 15mg，硬脂酸镁0.5mg。由结果可知，处方3的溶出度较市售制剂慢，处方6和处方7的溶出度与市售制剂一致，因此确定PVPP的用量为10mg/片，但是处方6和处方7片剂的表面不光滑。

2.3.3润滑剂用量的选择

分别选用不同用量的硬脂酸镁为润滑剂，考察润滑剂用量对药物溶出的影响。处方8：氯沙坦钾50 mg，氢氯噻嗪12.5 mg，預交化淀粉75mg，微晶纤维素25mg，PVPP10mg，硬脂酸镁1mg;处方9：氯沙坦钾50 mg，氢氯噻嗪12.5 mg，预交化淀粉75mg，微晶纤维素25mg，PVPP 15mg，硬脂酸镁1.5mg。由结果可知，处方8和处方9均未出现粘冲现象，但是处方9的的溶出度较市售制剂慢，处方8的溶出度与市售制剂基本一致，因此确定硬脂酸镁的用量为1mg/片。

2.3自制制剂与参比制剂相似因子的比较

根据2.1项下溶出度测定方法，分别测定原研制剂和自制制剂中氯沙坦钾氢氯噻嗪在不同pH介质中的溶出曲线。通过自制制剂和原研制剂在四种不同溶出介质中溶出曲线比较，四种介质的相似因子均大于50%，故认为自制制品和上市样品的溶出行为相似。

3 结论

我们参照氯沙坦钾氢氯噻嗪片的原研制剂，分别考察了不同处方，最终确定了片芯中填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂的种类和用量，并通过测定自制制剂与原研制剂在四种溶出介质中的溶出曲线，确定了最佳处方为氯沙坦钾50 mg，氢氯噻嗪12.5 mg，预交化淀粉75mg，微晶纤维素25mg，PVPP10mg，硬脂酸镁1mg，采用3%浓度的HPMC为粘合剂制粒后进行压片而成。通过本方法制备的氯沙坦钾氢氯噻嗪片的溶出曲线与参比制剂的溶出曲线一致，而且片剂的稳定性较好。

参考文献

[1] 王小树。一种氯沙坦钾氢氯噻嗪片及其制备方法。2010，CN101327195 A.

[2] 一种氯沙坦钾氢氯噻嗪组合物及其制备方法。2010， CN101632678A.

[3] 李红彦，杨晓瑛，朱宝余，刘萍。高效液相外标法测定人血浆中缬沙坦、氢氯噻嗪浓度。中国医药指南[J]。2012，10（5）：76-78。