还原型谷胱甘肽联合血液灌流对中老年急性有机磷农药中毒患者肝、肠胃及神经功能的改善效果

李书锐 王日兴 李诗阳

(海南医学院第二附属医院急诊科，海南 海口 570311)

急性有机磷农药中毒(AOPP)是临床常见的中毒损伤疾病，发作迅速且病情凶险，其致残率和病死率极高。既往重症中毒流行病学调查结果显示〔1〕，中老年群体相较于中青年人群多伴有家庭不和、配偶早逝、健康状况不佳等自有特殊压力因素，以至于该类群体自我伤害的意愿增加，再加之中老年患者存在冠心病、高血压等合并疾病，其长时间接受治疗而依从性差，致有意或无意过量接触毒物的风险增加，一旦农药摄入量较大，可直接危及患者生命。随胆碱酯酶(ChE)复能剂等药物的应用及血液灌流技术的发展，AOPP近期临床疗效得到大幅提高，但大量临床案例显示〔2，3〕，经血液灌流治疗后仍有部分患者预后不佳，这一现象在中老年群体中尤为显著。近年来研究发现还原型的谷胱甘肽具有多种生物学效应，通过外源性补充还原型谷胱甘肽可补充其内源性的不足，能够清除细胞自发或酶促反应产生的活性中间产物，起解毒作用〔4〕。目前国内尚无还原型谷胱甘肽联合血液灌流治疗老年AOPP的研究报道，故本研究以AOPP患者为研究对象，对该治疗方案对中老年AOPP患者肝功能、肠胃功能及神经功能的改善作用进行探讨。

1 资料与方法

1.1一般资料 取2016年7月至2018年12月海南医学院第二附属医院急诊并住院治疗的AOPP患者76例，纳入标准：①有明确有机磷农药口服史，且有典型的毒蕈碱样和胆碱样中毒表现；②均为口服单一种类农药，且服毒至就医时间均<12 h；③年龄在56～78岁；④本研究所有治疗及检测获得患者家属的知情同意，且符合医学伦理学标准且经批准。排除标准：①临床资料不全，如中毒种类不明、临床数据缺失过多等；②因接触及其他非口服中毒者；③对本研究药物过敏者；④合并恶性肿瘤或血液系统疾病者；⑤肝肾功能不全者。按照治疗方案的差异将其分为治疗组与对照组，各38例。治疗组中男21例，女17例；年龄57～76岁，平均年龄为(65.34±6.47)岁；中毒至就诊时间1～11 h，平均为(5.82±1.20)h；农药类型：甲伴磷中毒9例，乐果中毒13例，敌敌畏中毒10例，对硫磷中毒6例；中毒程度：轻度19例，中度13例，重度6例。对照组中男19例，女19例；年龄58～77岁，平均年龄为(65.49±6.53)岁；中毒至就诊时间1～12 h，平均为(5.94±1.26)h；农药类型：甲伴磷中毒10例，乐果中毒11例，敌敌畏中毒11例，对硫磷中毒6例；中毒程度：轻度17例，中度14例，重度7例。两组一般资料比较无显著差异(P>0.05)，可继续进行研究。

1.2方法 入组后，两组均接受常规治疗，具体措施如下：①催吐：保持病人神志清醒，且有知觉，同时手指按压舌根，并碰触扁桃体，或挤压胃部以下位置进行催吐；②洗胃：使用大量清水通过洗胃机清洗，直至洗胃液清亮或无异味，同时患者实施正确的氧疗来通畅呼吸道；③导泄和吸附：为减少有毒物质在肠道处的吸收，应用导泻剂导泻，自胃管注入活性炭进行吸附；④药物治疗：先静脉注射阿托品(安徽国森药业有限公司；国药准字：H34020898；规格：2 ml/支)，稳定病情，接着肌肉注射长托宁(成都力思特制药股份有限公司；国药准字：H20051948；规格：1 ml/支)和静脉注射氯解磷(北京华素制药股份有限公司；国药准字：H11022018；规格：2 ml/支)解毒。在此过程中应注意利尿、补液、预防感染和并发症出现，并及时进行对症处理。对照组在常规治疗基础上施加血液灌流治疗，仪器为淄博康贝医疗器械有限公司所生产的YTS-60型一次性使用血液灌流器，与血液滤过机(百特公司生产的HF1200型过滤器)串联。相关参数：灌流速度：140～200 ml/min，灌流时间：2～3 h，抗凝剂选用肝素(北京赛升药业股份有限公司；国药准字：H11020362；规格：2 ml/支)，首次用量0.8～1.2 mg/kg，每半小时追加5～10 mg，1次/d，连续治疗5 d。

治疗组在对照组基础上联用还原型谷胱甘肽(上海复旦复华药业有限公司；国药准字：H20052398；规格：1.2 g/支)治疗，用法：1.8 g+5% 葡萄糖溶液500 ml，静滴，1次/d，连续治疗5 d。

1.3观察指标 ①疗效标准〔5〕：以治疗后中毒症状明显好转，ChE活性>60 %者为显效；以症状及体征有所改善，ChE活性在30%～60%者为有效；以症状未改善或加重，ChE活性<30%者为无效。总有效率=显效率+有效率。②肝功能指标：于治疗前后抽取清晨空腹外周静脉血2 ml，并经抗凝处理后低速离心(速度：3 500 r/mim；半径：8 cm)，留取血清用全自动血细胞分析仪(美国贝克曼库尔特)检测血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)水平。③胃肠功能指标：同上述方法制备血清，于治疗前后采用酶联免疫吸附试验检测二胺氧化酶(DAO)及瓜氨酸(Cit)水平；清晨排尿后口服50 ml的乳果糖(L)/甘露醇(M)溶液，收集6 h内的所有尿液并选择美国Waters公司生产的810系列高效液相色谱仪检测L与M含量并计算L/M值。④神经功能指标：于治疗前后采用MEB-9200K肌电诱发电位仪(日本光电)测定患者腓总神经的感觉神经传导速度(SCV)、运动神经传导速度(MCV)、F波潜伏期。⑤整体病情：分别于治疗前及治疗后1、5 d，采用速率法测定患者血浆ChE含量；采用急性生理与慢性健康状况(APACHE)-Ⅱ评分对患者病情进行评估，评分越高病情越严重。

1.4统计学方法 采用SPSS22.0软件进行t及χ2检验。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 治疗组总有效率显著高于对照组。见表1。

2.2两组肝功能比较 治疗前两组ALT、AST、TBIL比较组间均无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组ALT、AST、TBIL呈现显著下降趋势，且治疗组较对照组显著更低(P<0.01)。见表2。

表1 两组临床疗效比较〔n(%)，n=38〕

表2 两组肝功能比较

与治疗前比较：1)P<0.05；表3、4同

2.3两组胃肠功能比较 治疗前两组L/M、DAO、Cit比较组间无显著差异(P>0.05)；治疗后两组L/M、DAO呈现显著下降趋势，且治疗组较对照组显著更低(P<0.01)；两组Cit呈现显著上升趋势，且治疗组较对照组显著更高(P<0.01)。见表3。

表3 两组胃肠功能比较

2.4两组神经功能比较 两组治疗前的SCV、MCV、F波潜伏期比较，组间无显著差异(P>0.05)；治疗后两组F波潜伏期呈显著下降趋势，且治疗组较对照组显著更低(P<0.01)；两组SCV、MCV呈显著上升趋势，且治疗组较对照组显著更高(P<0.01)。见表4。

表4 两组神经功能比较

2.5两组ChE活性及APACHE-Ⅱ评分比较 两组治疗前的ChE活性、APACHE-Ⅱ评分比较均无统计学意义(P>0.05)；治疗后1、5 d，两组APACHE-Ⅱ评分呈显著下降趋势，且治疗组较对照组显著更低(P<0.01)；两组ChE活性呈显著上升趋势，且治疗组较对照组显著更高(P<0.01)。见表5。

表5 两组ChE活性及APACHE-Ⅱ评分比较

与治疗前比较：1)P<0.05；与治疗后1 d比较：2)P<0.05

3 讨 论

有机磷农药系高脂溶性的大分子物质，可经多种途径吸收致人体中毒，而其对人体的毒性作用主要是通过与乙酰胆碱酯酶的酶解部位结合形成磷酰化胆碱酯酶来抑制ChE活性，导致其丧失分解乙酰胆碱(Ach)能力，造成神经末梢的Ach过度蓄积，从而引起胆碱能神经功能亢进，最终诱发一系列烟碱、毒蕈碱及中枢神经系统等症状，如未及时救治，短时间内即可危及生命〔6〕。而随着年龄增长，老年患者可出现生理性退化现象，且多伴有肝肾功能减退甚至合并糖尿病等肾脏疾病，致使其毒代、毒效动力学随之改变，引起毒物在体内代谢周期延长，器官功能损伤重，故对于老年AOPP患者应予以重视和早期干预，以期改善预后。

相关研究文献指出〔7〕，血液灌流技术的应用可显著提高AOPP患者的治疗效果，其作用原理是将患者血液引入装有固态吸附剂的灌流器中，再通过高效吸附树脂、活性炭的吸附能力，进而有效净化血液中透析不能清除的外源性或内源性毒素、药物或代谢废物。但是单纯血液灌流难以使已磷酰化而失能的ChE复能，且对于各器官功能呈进行性衰退的老年患者而言，更是难以彻底改善因毒素蓄积而致的内环境紊乱，远期疗效不甚理想。还原型谷胱甘肽由半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸组成，多参与体内氧化还原过程，能与过氧化物及自由基结合，抵抗AOPP的引起的组织损伤〔8〕。本研究结果显示，还原型谷胱甘肽联合血液灌流相较于单一使用血液灌流在提高近期临床疗效、改善ChE活性及降低APACHE-Ⅱ评分等方面更具优势，这是该治疗方案阻止患者病情进展的直观证据。

AOPP的患者一般以口服为主，肠道为受创的首要部位，肠黏膜屏障往往遭到破坏〔9〕。Cit、DAO、L/M均为肠道功能指标，其中L/M主要反映肠道通透性；DAO为肠上皮细胞内酶，可反映肠黏膜上皮细胞受损与修复情况；Cit为α-氨基酸，可增强免疫系统功能。本研究发现，还原型谷胱甘肽联合血液灌流对老年AOPP患者胃肠功能的改善作用最佳。究其原因可能为还原型谷胱甘肽是谷胱甘肽有效的活性成分，可作为营养物质补充肠黏膜能源并进行自身修复，清除受损细胞，为患者胃肠功能的早日恢复创造条件。相关研究表明〔10〕，有机磷在体内的代谢过程由肝脏完成，产生大量自由基，加之肝、肠循环的存在，故而肝损害更为明显。本研究发现，还原型谷胱甘肽辅助治疗可有效促进肝功能的恢复，还原型谷胱甘肽可通过巯基结合机体内的氧自由基的并使其失去活性，起到抑制脂质过氧化反应、清除细胞内的有害过氧化物代谢产物等作用，从而在一定程度上促进毒物 代谢或排泄，减轻肝脏损伤。

杨琴等〔11〕研究结果指出，AOPP除多出现呼吸抑制、胃肠道功能损伤外，还可引起迟发性周围神经损害，对患者神经功能造成较大影响，而现目前其发生机制尚不完全明确，有关AOPP引发神经损害的机制学说较多。如ChE抑制学说认为ChE磷酰化后无法水解Ach而发生聚集，促使神经根兴奋性提高，诱发神经细胞形成障碍；神经靶酯酶老化学说认为神经靶酯酶被磷酰化造成酶活性抑制，对周围神经有直接毒性作用。神经传导速度是用于评定周围神经传导功能的一项诊断技术〔9〕，可发现周围神经疾病的亚临床病灶，甚至区分是髓鞘脱失还是轴索损害，其中MCV异常反映髓鞘损害，SCV反映轴索损害。F波可测定神经近心端传导速度，也被用于诊断周围神经疾病，甚至鉴别前角细胞、神经根、周围神经和肌源性损害等。本研究结果表明，还原型谷胱甘肽联合血液灌流可有效提高SCV、MCV水平，降低F波潜伏期，这就说明还原型谷胱甘肽辅助治疗有助于改善有机磷中毒患者的神经功能，但其改善神经功能的详细机制尚不明确，推测其可能在清除氧化产物的堆积，保护细胞膜含巯基的蛋白质和酶的功能以抑制蛋白磷酸化等方面有极作用，但有待进一步探讨。

此外，本研究未对不良反应这一药物剂量学研究的重要内容进行观察，主要是因部分患者精神状态不佳或处于昏迷，无法主诉，且AOPP患者病情重，症状多，对不良反应的观察造成了不利影响，故未能对不良反应进行详细记录，为不足之处，有待进一步完善。